Rzadkie choroby eozynofilowe HES i EGPA – odyseja diagnostyczna i brak refundacji

“Dawniej rzadkie choroby eozynofilowe w każdym przypadku były śmiertelne, ponieważ nie istniały żadne skuteczne metody leczenia. Obecnie, dzięki postępom w medycynie, chorych z EGPA czy HES można skutecznie leczyć. Niestety, nie wszystkie metody terapeutyczne są w Polsce refundowane” – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii Uniwersytetu Medycznego z Łodzi.

– Czym charakteryzują się choroby eozynofilowe EGPA (eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń) i HES (hipereozynofilia)?

Prof. Piotr Kuna – Przede wszystkim nie dają początkowo żadnych charakterystycznych dolegliwości i są rzadkie. Mają wspólne podłoże, którym są nacieki eozynofilowe, uszkadzające różnorodne narządy i tkanki. Różnica między nimi jest taka, iż w EGPA dochodzi do zapalenie naczyń na skutek nacieczenia eozynofilami, czego w HES nie ma. Zespół HES charakteryzuje za to bardzo wysoką eozynofilią we krwi obwodowej przekraczającą 1500 komórek/mikrolitr przynajmniej w dwóch badaniach.

Ponieważ obie choroby są rzadkie, to nie funkcjonują w świadomości lekarzy. jeżeli w gabinecie pojawia się pacjent z astmą oskrzelową, a eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń na początku może tak się objawiać, lekarz leczy astmę. Albo zapalenie zatok, które nie poddaje się leczeniu. Niestety, jeżeli choroba nie zostanie rozpoznana odpowiednio wcześnie i nie będzie adekwatnie leczona, rozwija się dalej w sposób skryty. Okresy nasilonych objawów (zaostrzeń) przeplatają się z okresami wyciszenia, ale choroba cały czas postępuje. W przypadku EGPA dochodzi do zapalenia naczyń w płucach, mięśniu sercowym, nerkach, wątrobie i w następstwie tego procesu do nieodwracalnego uszkodzenia tych narządów. Dołączają się objawy neurologiczne wynikające z uszkodzenia nerwów obwodowych. Mogą się zdarzać krwotoki do narządów, w tym do mózgu. Koincydencja tych objawów – astmy, przewlekłych chorób górnych dróg oddechowych (nosa i zatok), objawów wielonarządowych (neurologicznych, kardiologicznych, pulmunologicznych – z eozynofilią powinna naprowadzić lekarza na myśl, iż może mieć do czynienia z eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń.

W naszym szpitalu leczymy sporą grupę takich chorych. Kierowani są do nas przeważnie z powodu ciężkiej astmy, ale w trakcie diagnostyki rozpoznajemy EGPA. Mamy też pacjentów, choć rzadziej, którzy trafiają z powodu znacznego osłabienia, miopatii, bardzo łatwej męczliwości i eozynofilii o nieznanej przyczynie. U tych chorych, którzy choćby nie mają wyraźnych objawów narządowych, kiedy robimy badania (popłuczyny oskrzelowe, biopsja z płuc), okazuje się, iż mają w naczyniach nacieki z eozynofilów. Jest to kolejne oblicze tej choroby – brak wyraźnych objawów narządowych, za to obecność bardzo niecharakterystycznych objawów ogólnoustrojowych, zawsze w połączeniu z wysokim poziomem eozynofilów.

Trochę inaczej jest w przypadku HES. Hipereozynofilia – poza dolegliwościami ze strony narządów wewnętrznych: płuc, serca, przewodu pokarmowego, nerek – może dawać również objawy skórne, np. stany zapalne, pokrzywkę. Objawy są zwiewne, tzn. pojawiają się, utrzymują przez pewien czas i znikają. Taki proces może trwać kilka lat, zanim zostanie postawione rozpoznanie. Pamiętam pacjentkę wyglądającą, jakby miała sklerodermę. W wieku pięćdziesięciu kilku lat, jeżdżąca na wózku inwalidzkim, praktycznie nie była już w stanie samodzielnie funkcjonować. Leczona od kilku lat, z poziomem eozynofilów 20 000 komórek/mikrolitr. Doszło u niej do włóknienia i pogrubienia skóry, co stopniowo prowadziło do unieruchomienia. Badania wykazały liczne nacieki eozynofilowe w skórze, które spowodowały tego rodzaju patologię. Taki przypadek widziałem jeden, ale on pokazuje, iż w tej grupie chorób nie ma jednej wyraźnej patologii – jest różnorodność w powiązaniu z wysoką eozynofilią we krwi obwodowej.

– Czyli czerwoną flagą jest tak naprawdę poziom eozynofilów?

– Zdecydowanie jest nią wykonanie badania morfologii krwi i wynik pokazujący bardzo liczne eozynofile. Dolna granica to 1000 komórek/mikrolitr, zdrowy człowiek ma ok. 150 komórek/mikrolitr.

– Plan dla Chorób Rzadkich zakłada m.in. wprowadzenie rejestrów chorób rzadkich. Jak takie rejestry pomogłyby w diagnozowaniu i leczeniu chorych na HES i EGPA?

– W diagnozowaniu to za bardzo nie pomogą, bo tak jak powiedziałem, to są choroby rzadkie, przeciętny lekarz może nigdy z nimi nie mieć do czynienia. Nie można mieć pretensji do lekarzy, iż ich nie rozpoznają. Natomiast powinniśmy oczekiwać, iż lekarze będą wymagać od swoich pacjentów dbania o siebie, w tym wykonywania regularnych badań profilaktycznych. Przynajmniej raz w roku wykonania badania morfologii krwi z rozmazem i oceną składników morfotycznych. Służy to nie tylko diagnozowaniu tych chorób rzadkich, o których rozmawiamy, ale też chłoniaków, białaczek, niedokrwistości i wielu innych schorzeń. Morfologia to niezwykle cenne, proste i przede wszystkim tanie badanie. W diagnozowaniu i leczeniu rejestry nie pomogą, natomiast przydadzą się do oceny, ilu tych chorych mamy. Szacujemy, iż jest ich po kilkuset z jedną i z drugą chorobą. To, iż w naszej klinice widzimy tych chorych sporo, to dlatego, iż się interesujemy tymi chorobami i zajmujemy od przeszło 20 lat.

– Które ośrodki powinny się zająć leczeniem chorych na rzadkie choroby eozynofilowe HES i EGPA? Czy przy programie lekowym powinna zostać utworzona sieć referencyjna?

– Chorzy trafiają do różnych specjalistów, w zależności od objawów, a najczęściej są to objawy ze strony płuc. Nasz ośrodek zajmuje się nimi od ponad 20 lat. Przez ten czas mieliśmy ok. 100 pacjentów. Chorymi na HES i EGPA zajmuje się też Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, ośrodek w Krakowie. Początkowo próbowaliśmy ich kierować do hematologów, ale HES i EGPA nie są chorobami mieloproliferacyjnymi, więc nie są w kręgu zainteresowań hematologów.

W naszym ośrodku też nie każdy lekarz weźmie tych chorych pod opiekę. Zajmuje się nimi dwóch lekarzy i oni się na tym najlepiej znają, bo pracują z takimi pacjentami od 20 lat, znają historię naturalną ich chorób. Nic nie zastąpi doświadczenia klinicznego – żaden podręcznik, żaden egzamin. Należałoby sprawdzić, gdzie są leczeni pozostali chorzy na HES i EGPA, a NFZ ma takie dane, i tym ośrodkom ewentualnie umożliwić udział w programie lekowym.

– Jakimi lekami dysponują lekarze, by leczyć chorych na HES i EGPA? Co wiadomo o ich skuteczności i bezpieczeństwie?

– Leczenie od wielu lat pozostaje niezmienione. Podstawą są wysokie dawki sterydów systemowych oraz różnego rodzaju leki immunosuresyjne, a także terapie biologiczne nacelowane przede wszystkim na supresję układu odpornościowego. To leczenie na pewno wydłużyło czas życia z chorobą i zmniejszyło ryzyko zgonu, natomiast jest obarczone wieloma działaniami niepożądanymi, o których wiedzieliśmy od zawsze, tylko musieliśmy wybrać mniejsze zło – czy pozwolić choremu umrzeć, czy go leczyć, mając świadomość objawów ubocznych, ale przedłużając mu życie. Niestety takie postępowanie prowadziło do niepełnosprawności, rozwoju cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, osteoporozy i innych nakładających się chorób.

Kilka lat temu przeprowadzono badania nad nowymi terapiami biologicznymi, nacelowanymi na eliminację ścieżek prowadzących do proliferacji, wzrostu i przeżycia eozynofilów. Okazało się, iż o ile zablokujemy te ścieżki, eozynofile nie będą mogły się rozwijać, u chorych dochodzi do remisji choroby oraz jej stabilizacji, nie ma zaostrzeń przez dłuższy czas. Jednocześnie można powiedzieć, iż te nowe terapie biologiczne nie dają objawów ubocznych. Mało tego, liczba zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych nowymi lekami biologicznymi, jest mniejsza niż w grupie leczonej sterydami systemowymi i innymi lekami. To dlatego, iż brak jest objawów ubocznych. Wydaje się więc, iż chorzy mogliby odnieść znaczne korzyści z tych terapii, ale pod jednym warunkiem – leczenie musi być rozpoczęte odpowiednio wcześnie. To nie jest leczenie, które podajemy, kiedy pacjent się pogarsza. Niestety w Polsce często jest tak, iż najlepsze terapie, najbardziej efektywne, które należy podawać jak najwcześniej, są stosowane w ostatnim rzucie leczenia. To jest kompletny brak zrozumienia choroby i jej mechanizmów. Powinniśmy odwrócić piramidę leczenia i stosować terapie nacelowane na mechanizm choroby od samego początku.

– Czy do tych nowych leków biologicznych, o których Pan mówi, należy mepolizumab?

– Tak. Jest on zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Europie do leczenia chorób z wysokim poziomem eozynofilów, zarówno HES jak i EGPA. W wielu krajach jest już wykorzystywany w leczeniu. W Polsce nowoczesne leki są stosowane w ramach programów lekowych. Wiem, iż wniosek o taki program lekowy został złożony do Ministerstwa Zdrowia, jest w tej chwili analizowany.

– Jakie korzyści odnieśliby pacjenci z refundacji tej terapii w ramach programu lekowego?

– Ta terapia łagodzi chorobę, zapobiega kolejnym zaostrzeniom, przedłuża okres, kiedy choroba jest stabilna. A to sprawia, iż pacjenci są w o wiele lepszej formie, bo każde zaostrzenie choroby wybitnie uszkadza narządy, jest kolejnym krokiem do skrócenia życia. Chorzy, którzy dostają te leki, są sprawni i można powiedzieć, iż wyglądają i funkcjonują, jak zdrowi ludzie. Choroba nie postępuje, nie ma zaostrzeń, pracują, wszystko jest dobrze. Dostają zastrzyk raz w miesiącu. Na tym polega całe leczenie.

– Ile osób może być dotkniętych w Polsce tymi chorobami i ilu pacjentów kwalifikowałoby się do terapii biologicznej?

– To jest kilkaset osób.

– Czy mepolizumab to lek ratujący życie chorym na HES i EGPA?

– To jest lek wydłużający życie. Ale o ile uznamy, iż dążymy do tego, by ludzie osiągali oczekiwaną długość życia, a wiemy iż z tymi chorobami średnie przeżycie wynosi 5-7 lat, to w tym sensie mepolizumab ratuje życie, bo je wydłuża.

Podwyższona liczba eozynofili i zapalenie o charakterze eozynofilowym mają związek z licznymi chorobami od astmy eozynofilowej czy przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa (PZZPzPN), aż po rzadkie choroby wielonarządowe: eozynofilową ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) czy zespół hipereozynofilowy (HES).