Konsekwencje nadużywania leków przeciwbólowych

Ból jest zjawiskiem często występującym w naszym codziennym życiu. Bywa, iż doświadczamy go okazjonalnie, np. w związku z urazem czy chwilowym stanem zapalnym. Jednak są też chorzy, u których ból obecny jest przewlekle. Stąd środki przeciwbólowe są najczęściej stosowanymi lekami na świecie. Przyjmuje się, iż dziennie lek przeciwbólowy przyjmuje około 30–50 milionów ludzi. Są to środki skuteczne, ale obarczone działaniami niepożądanymi – często poważnymi. Kontrola lekarza specjalisty, który opiekuje się chorymi przewlekle, może te efekty łagodzić. Jednak większość leków przeciwbólowych jest dostępna bez recepty i sięgamy po nie często – bez stosownej wiedzy. Spójrzmy zatem, jakie mogą być tego konsekwencje.

Podział leków przeciwbólowych

Leki przeciwbólowe możemy podzielić, posługując się tzw. drabiną analgetyczną, czyli trzystopniową skalą nasilenia bólu i dopasowanymi do niej zaleceniami terapeutycznymi. W ten sposób wyróżniamy:

• leki przeciwbólowe z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i paracetamol (analgetyk nieopioidowy) – dostępne bez recepty;
• leki opioidowe o słabszym działaniu (np. tramadol i kodeina);
• leki opioidowe o silnym działaniu (np. morfina, fentanyl, metadon).

Bez recepty, a więc i bez fachowej kontroli, a często wręcz nachalnie reklamowane dostępne są leki z grupy pierwszej. Warto więc przypomnieć zagrożenia związane z nadmiernym lub przewlekłym ich stosowaniem. Czasem bowiem spokojnie moglibyśmy się bez nich obyć, zastosować interwencje niefarmakologiczne, takie jak np. odpoczynek, lepsze nawodnienie, uzupełnienie elektrolitów, zewnętrzne opatrzenie urazu.

Zbyt często także stosujemy wyżej wymienione leki przeciwgorączkowo przy niewielkim podniesieniu temperatury organizmu zamiast dać mu popracować samemu nad zwalczeniem stanu zapalnego wywołanego przez przeziębienie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ to grupa związków o działaniu głównie przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Chemicznie nie są one lekami podobnymi, ale mają istotne cechy wspólne:

• działają tak samo pod względem farmakologicznym,
• podstawowy mechanizm ich działania jest bardzo podobny,
• wykazują podobne działania uboczne.

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Główny mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych polega na hamowaniu aktywności enzymów, które biorą udział w przemianach kwasu arachidonowego. Najważniejszymi z nich są cyklooksygenaza-1 (COX-1) i cyklooksygenaza-2 (COX-2). Poprzez hamowanie COX zahamowane jest także powstawanie prostaglandyn, tromboksanu i prostacykliny, które są między innymi mediatorami stanu zapalnego i uczestniczą w przekazywaniu bodźców bólowych, oraz w procesie termoregulacji.

Szersze spojrzenie na działanie cyklooksygenaz i powstających z nich związków

Cyklooksygenazie-1 jest przypisywana rola ochronna, natomiast cyklooksygenazie-2 rola destrukcyjna. A dokładnie:

• COX-1 odpowiada za prawidłową funkcję układu pokarmowego, układu krążenia, układu moczowego, układu rozrodczego, układu oddechowego i układu nerwowego.
• COX-2 znajduje się w wielu narządach w niewielkiej ilości, ale czynniki zapalne i stresowe znacznie zwiększają jej ilość. Odgrywa więc ona istotną rolę w przebiegu procesów zapalnych.

Prostaglandyny i inne związki powstające w przemianach kwasu arachidonowego mają bardzo różnorodne działania i część z nich jest niezbędna do prawidłowego działania wielu układów. Są to działania czasem przeciwstawne, ale wszystkie w sumie dają efekt regulacyjny. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) zaburzają tę regulację. Przykładowe związki działają tak:

• PGE2 i PGI2 oraz EDRF rozkurczają naczynia krwionośne, a TXA2 i PDF2α je obkurczają.
• PGE2 hamuje wydzielanie kwasu solnego i pepsyny w żołądku oraz działa ochronnie na komórki jego błony śluzowej.
• PGE2 i PGF2α powodują skurcz mięśni podłużnych przewodu pokarmowego. PGE2 za to rozkurcza mięśnie okrężne, a PGI2 i PGF2α powodują ich skurcz.
• PGE1, PGE2 i PGI2 rozkurczają mięśniówkę gładką oskrzeli, a TXA2 i PGF2α powodują jej skurcz.
• TXA2 produkowane przez płytki krwi ma silne działanie proagregacyjne (przeciwdziała temu ACE), ale obecna w śródbłonku naczyń PGI2 hamuje agregację płytek i procesy krzepnięcia.
• PGE1 i PGE2 biorą udział w powstawaniu gorączki.
• PGD2 ma swój udział w regulacji fizjologicznego snu.
• PGE2 i PGI2 w korze nerek zwiększają uwalnianie reniny, filtrację kłębuszkową i wydalanie sodu i wody.

Ponadto zauważono, iż u mężczyzn prawidłowa ilość prostaglandyn w nasieniu jest warunkiem dobrej płodności. Za to u kobiet COX-2 odpowiada za prawidłową owulację, skuteczne zapłodnienie i implantację zarodka. Hamowanie COX-1 w ciąży może być przyczyną wad wrodzonych u płodu takich jak np. ubytek w przegrodzie międzykomorowej serca, wytrzewienie czy przepuklina pępkowa.

Podział NLPZ ze względu na wpływ hamujący na COX-1 i COX-2

Wybór adekwatnego dla danego pacjenta leku przeciwbólowego z grupy NLPZ powinien być również uzależniony od kierunku hamowania COX-1 i COX-2. Pod tym względem NLPZ możemy podzielić na:

1. leki hamujące selektywnie COX-1 – to kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (75–150 mg), który ma zastosowanie w kardiologii. Zalecany jest w ostrych zespołach wieńcowych oraz w profilaktyce ryzyka sercowo-naczyniowego (wykazuje działanie antyagregacyjne na płytki krwi);
2. leki hamujące w większym stopniu COX-1 niż COX-2 – należą do nich ibuprofen (najsilniej wpływa na COX-2), diklofenak, ketoprofen, naproksen (w średnim stopniu wpływa na COX-2), kwas acetylosalicylowy w większych dawkach, piroksykam i indometacyna (najsłabiej wpływa na COX-2);
3. leki hamujące w większym stopniu COX-2 niż COX-1, czyli np. meloksykam i nimesulid;
4. leki hamujące selektywnie COX-2, czyli tzw. koksyby, do których należą rofekoksyb i celekoksyb.

Działania niepożądane niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Ogólne skutki uboczne, które mogą się pojawić po lekach NLPZ

Do wspólnych dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych działań niepożądanych, które mogą się pojawić, należą:

• dyspepsja i wywoływanie zmian w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy takich jak nadżerki, owrzodzenia, krwawienia, a choćby perforacja;
• owrzodzenia w jelicie cienkim i zaburzenia wchłaniania;
• upośledzenie funkcji nerek;
• uszkodzenie wątroby;
• nasilenie objawów niewydolności krążenia i wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego;
• niedokrwistość hemolityczna;
• granulocytopenia;
• upośledzenie agregacji płytek krwi;
• szumy uszne i zawroty głowy;
• obniżenie nastroju, zaburzenia świadomości;
• reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, astma aspirynowa).

Powikłania gastrologiczne po NLPZ

Objawy niepożądane przyjmowania NLPZ objawiające się uszkodzeniem układu pokarmowego obejmują przynajmniej 60–70% pacjentów. Procent ten może choćby rosnąć w miarę przedłużania się kuracji w terapiach przewlekłych. Często chorzy obserwują u siebie:

• bóle w nadbrzuszu i bóle całego brzucha;
• uczucie pełności po posiłku;
• utratę apetytu;
• odbijanie;
• nudności i wymioty;
• powstanie lub nasilenie się objawów choroby refluksowej przełyku;
• wzdęcia;
• zaburzenia rytmu wypróżnień — biegunki, zaparcia;
• rzadziej występującym objawem jest chudnięcie.

Dlaczego tak się dzieje? Otóż hamowanie cyklooksygenazy 1 (COX-1) prowadzi do zahamowania działania prostaglandyny 2. Efektem tego jest zmniejszenie podśluzówkowego przepływu krwi w układzie pokarmowym (szczególnie żołądek i dwunastnica) oraz zmniejszenia produkcji śluzu i węglowodanów. W wyniku tego następuje:

• zmniejszenie objętości soku żołądkowego, ale bez zmniejszenia stężenia jonów wodorowych, co sprawia, iż jest bardziej erozyjny dla śluzówki;
• spadek pH w żołądku;
• hamowanie angiogenezy (tworzenia nowych naczyń krwionośnych);
• hamowanie proliferacji komórek, co upośledza procesy gojenia błony śluzowej;
• aktywacja wolnych rodników i enzymu mieloksydazy.

Słabo regenerująca się błona śluzowa, produkująca zbyt mało ochronnego śluzu, bardziej narażona jest na działanie soku żołądkowego, a także na niszczący wpływ często bytującej w żołądku bakterii Helicobacter pylori.

Co zwiększa ryzyko powikłań gastroenterologicznych po NLPZ?

• wiek powyżej 70. roku życia;
• choroby nerek i wątroby;
• choroba wrzodowa w wywiadzie;
• palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu;
• dializoterapia;
• infekcja Helicobacter pylori;
• zbyt duże dawki NLPZ;
• łączenie różnych leków z grupy NLPZ;
• łączenie NLPZ z innymi lekami uszkadzającymi błonę śluzową przewodu pokarmowego, takimi jak np. glikokortykosteroidy, bisfosfoniany, leki przeciwzakrzepowe, spironolakton czy leki mukolityczne.

Większą siłę wywoływania gastroenterologicznych skutków ubocznych mają leki NLPZ, w których przeważa blokowanie COX-1 nad COX-2. Najmniejsze będą one po koksybach i diklofenaku, wyższe po ibuprofenie i naproksenie.

Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na jelita i ich mikrobiom

Ostatnimi czasy wiele badań poświęca się roli mikrobioty jelitowej dla zdrowia organizmu.

Zmiany w jelicie pod wpływem NLPZ mogą skutkować jego zwężeniem, hipoalbuminemią oraz mikrokrwawieniami.

Powikłania sercowo-naczyniowe po NLPZ

Przesunięcie działania NLPZ w kierunku mniejszego hamowania COX 1, a większego hamowania COX 2 wydawało się dobrym kierunkiem w celu zmniejszenia skutków ubocznych ze strony układu pokarmowego. Wydawało się więc przełomem wprowadzenie tzw. selektywnych inhibitorów COX 2,czyli koksybów. Jednak okazało się, że leki te wykazują o wiele większą tendencję do występowania po nich powikłań sercowo-naczyniowych, zwłaszcza w leczeniu przewlekłym. Z tego też względu rofekoksyb (VIOXX) został w 2004 roku wycofany z rynku, a firma go produkująca musiała wypłacić odszkodowania pokrzywdzonym. Jednak niektóre nowsze koksyby są stosowane w lecznictwie.

Ogólne zalecenia do stosowania NLPZ u chorych z wyższym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych możemy podsumować tak:

1. W ostrych zespołach wieńcowych, aby zwalczyć bóle dławicowe, nie rekomenduje się używania NLPZ. Zwiększają one bowiem ryzyko śmierci, ponownego niedokrwienia mięśnia sercowego, pęknięcia serca i innych powikłań. Dlatego rekomenduje się przynajmniej 3–6-miesięczną wstrzemięźliwość od niesteroidowych leków przeciwzapalnych po ostrym zespole wieńcowym.
2. Stosowane w kardiologii małe dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) nie powinny być łączone z NLPZ, ponieważ osłabiają jego działanie. Między innymi rośnie ryzyko działania prozakrzepowego takiego połączenia, jeżeli użyty NLPZ mocniej blokuje COX-2. Tego typu interakcja jest najsłabsza w przypadku diklofenaku i ketoprofenu, więc w razie uzasadnionej potrzeby są one lekami pierwszego wyboru. jeżeli połączenie ASA i tych leków jest konieczne, to pamiętajmy, żeby najpierw przyjąć kwas acetylosalicylowy, a diklofenak lub ketoprofen dopiero 2 godziny później. Bezwzględnie wykluczony jest u tych chorych ibuprofen.
3. Nawet w przypadkach stosunkowo łagodniejszego stanu, jakim jest niewydolność serca, NLPZ należy stosować szczególnie ostrożnie. Mają one bowiem wpływ upośledzający na pracę nerek, mogą zaostrzyć dnę moczanową i w konsekwencji doprowadzić do ostrej niewydolności serca.
4. Leki z grupy NLPZ podnoszą ciśnienie krwi, szczególnie u osób z nadciśnieniem. Efekt ten jest związany ze zwiększeniem przez te leki napięcia ściany naczyń krwionośnych oraz zwiększeniem reasorbcji sodu i wody przez nerki, co powoduje zwiększenie ilości płynów w łożysku naczyniowym. Najsilniej działają tu naproksen i indometacyna. ASA (75 mg) nie wykazuje takiego działania w stopniu istotnym. Chorzy, którzy mają nadciśnienie lub problemy z niewydolnością serca, a szczególnie ci ze współistniejącą cukrzycą i/lub zaburzeniami czynności nerek muszą bardzo uważnie i pod kontrolą lekarza monitorować swój stan, jeżeli konieczne jest zastosowanie NLPZ.

Czy wskazane jest łączenie leków IPP z NLPZ?

W przypadku długotrwałego stosowania leków z grupy NLPZ zalecane jest połączenie ich z tzw. inhibitorami pompy protonowej (IPP). Są to leki hamujące produkcję kwasu solnego w żołądku. Ma to za zadanie ograniczyć destrukcyjny wpływ kwasu na osłabioną braniem NLPZ śluzówkę. To jest jakaś forma wspomagania chorych wymagających przewlekłego leczenia przeciwbólowego. Jednocześnie ta osłona dotyczy tylko górnego odcinka przewodu pokarmowego, czyli żołądka i dwunastnicy.

Nawet małe dawki NLPZ mogą wywoływać w jelicie cienkim takie zmiany jak nadżerki i owrzodzenia. Zwiększa się wtedy ryzyko powikłań, z których najniebezpieczniejsze są krwawienia. Okazuje się jednak, iż stosowanie IPP,choć ma udowodnione działanie w ochronie żołądka i dwunastnicy, to w jelicie wywołuje dysbiozę mogącą nasilać toksyczne efekty NLPZ i zwiększającą ryzyko enteropatii. Dysbioza w jelicie wywołana połączeniem tych dwóch rodzajów leków zmniejsza syntezę białek ścisłych połączeń (zonuliny i okludyny), co uszkadza integralność bariery jelitowej. Powoduje to przenikanie przez nią wielu antygenów i wzmocnienie odpowiedzi zapalnej.

Badacze sugerują, żeby do połączenia NLPZ i IPP dodawać probiotyk, a najlepszym wyborem byłby szczep Saccharomyces boulardii.

Podsumowanie

Z jednej strony mamy możliwość racjonalnego wyboru leku z grupy NLPZ, gdy jest on bezwzględnie konieczny, dostosowując go do obciążeń zdrowotnych danego chorego. Z drugiej strony warto też pamiętać o możliwości stosowania leków przeciwbólowych, zarówno chemicznych, jak i ziołowych miejscowo oraz o tym, by leki z grupy NLPZ stosować jak najkrócej i w jak najmniejszych efektywnych dawkach.

Paracetamol – najczęściej stosowany lek przeciwbólowy

Od lat 50. w Stanach Zjednoczonych, a w Polsce od lat 90. zamiast NLPZ można stosować w stanach bólowych lek zwany paracetamolem (N-acetylo-p-aminofenol). Wykazuje on działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ale nie ma działania przeciwzapalnego.

Na początku lek ten był alternatywą dla aspiryny, jako iż nie działał szkodliwie na błony śluzowe przewodu pokarmowego. Jednak masowa reklama i wielka ilość zarejestrowanych różnorodnych preparatów dla dzieci i dorosłych sprawiła, iż w tej chwili jest najczęściej stosowanym środkiem na dolegliwości bólowe. To, iż dostępny jest choćby w sklepach spożywczych czy na stacjach benzynowych sprawia, iż wielu pacjentów postrzega go jako bezpieczny do codziennego użytku.

Mechanizm działania paracetamolu

Mimo tak wielu lat stosowania tego leku nie do końca poznany jest jego mechanizm działania. Wiadomo, iż nie hamuje prostaglandyn na obwodzie ciała, ale blokuje je w centralnym układzie nerwowym (podwzgórze) oraz ma wpływ na ośrodek termoregulacji. Ponadto rozszerza skórne naczynia krwionośne, ułatwiając oddawanie ciepła. Stąd bierze się jego działanie przeciwgorączkowe. Inne proponowane mechanizmy działania to pobudzenie przez niego szlaków serotoninergicznych w rdzeniu kręgowym, co tłumi przewodzenie bodźców bólowych. Niedawno także pojawiła się teoria, iż wpływa na układ endokannabinoidowy, co hamuje odczuwanie bólu.

Skutki uboczne stosowania paracetamolu

Teoretycznie skutki uboczne jego stosowania są rzadkie. Mogą to być:

• objawy nadwrażliwości na lek i osutka;
• łagodne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego;
• agranulocytoza;
• niedokrwistość;
• małopłytkowość;
• uszkodzenie nerek (niewydolność nerek, bóle kolkowe).

Paracetamol metabolizowany jest w wątrobie i w związku z tym występują niebezpieczne interakcje z lekami (np. przeciwpadaczkowymi, nasennymi i ryfampicyną), mogące doprowadzić do jej uszkodzenia. Szczególnie groźne jest połączenie alkoholu z paracetamolem, gdyż wyraźnie potęguje hepatotoksyczność obu związków. Osłabienie wątroby, ale także przyjęcie wyższych niż zalecane dawek może prowadzić do martwicy komórek wątrobowych.

Ponadto ludzie z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej narażeni są na nagłe pojawienie się objawów niedokrwistości hemolitycznej. Nie zawsze możemy mieć świadomość, iż ten problem nas dotyczy – w Europie najczęściej występuje on w basenie Morza Śródziemnego. W Polsce zdarza się z częstotliwością 1 osoby na 100 000.

Bezpieczne dawki paracetamolu

Warto pamiętać, iż maksymalna doustna dawka paracetamolu na dobę to 4 g. Już 10 g u dorosłego a 150 mg/kg masy ciała u dziecka może spowodować zgon, jeżeli nie zastosujemy natychmiastowego leczenia. Osoby nadużywające alkoholu oraz chorzy z niewydolnością wątroby i nerek nie powinny przekraczać 2 g na dobę.

Paracetamol a ciąża

Paracetamol przyjęło się uważać za lek bezpieczny dla kobiet w ciąży i dzieci. Pojawiają się jednak niepokojące doniesienia o tym, iż dzieci narażone w okresie prenatalnym (między 20. a 30. tygodniem ciąży) na ten lek mogę mieć w wieku przedszkolnym uczulenia i epizody astmatyczne.

Obserwacje niepożądanych skutków ubocznych długotrwałego stosowania paracetamolu w nowszych badaniach

Najnowsze doniesienia w sprawie następstw długotrwałego stosowania paracetamolu sugerują ostrożność, gdyż:

1. zauważono w kilku badaniach niewielkie podniesienie ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem;
2. zauważono, iż osoby cierpiące na astmę aspirynową mogą mieć podobny efekt po stosowaniu paracetamolu;
3. zauważono, iż dłuższe stosowanie dawek dziennych powyżej 3 g wiązało się ze wzrostem ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (nie ustalono mechanizmu powstawania tego działania ubocznego). Wzrost ten był wyraźniejszy w przypadku łączenia wyższych dawek paracetamolu z NLPZ, co wskazuje na wzajemne wzmacnianie tego efektu przez te dwie grupy leków;
4. zauważono w duńskich i norweskich badaniach, iż narażenie dzieci w wieku prenatalnym na paracetamol może się wiązać z wyższym odsetkiem występowania u nich zespołu nadpobudliwości ruchowej lub wystąpienia zaburzeń ze spektrum autyzmu z objawami hiperkinetycznymi. Inna obserwacja mówiła o zwiększonym ryzyku wnętrostwa u chłopców. Problem z tymi badaniami wynika z faktu, iż jako badania obserwacyjne są bardziej podatne na czynniki zakłócające niż badania kliniczne. Sęk w tym, iż prowadzenie badań klinicznych na kobietach w ciąży jest nieetyczne. Stąd wniosek, iż nie możemy uzyskać pewności w tej sprawie, za to powszechne przekonanie, iż leków w ciąży należy używać jak najmniej i tylko w uzasadnionych przypadkach jest słuszne.

Konsekwencje nadużywania leków przeciwbólowych – zakończenie

Szybkość i intensywność życia w dzisiejszych czasach często skłania nas do wyboru równie szybkich interwencji, aby pozbyć się czynnika hamującego nasze działania, jakim jest m.in. ból. jeżeli będzie to stan jednorazowy lub stosunkowo rzadki, to nasz organizm sobie poradzi.

Jednak w przypadku częstego lub wręcz przewlekłego stosowania środków przeciwbólowych możemy narazić się na konsekwencje zdrowotne, których czasem nie jesteśmy choćby świadomi. Zwłaszcza iż leki te dostępne są wręcz „pod ręką” i często sprzedawane bez fachowej porady.

Bibliografia

1. Szamborski W., Niklas A., Filipiak K.J., Kaczmarczyk J., Dobrowolska A., Tykarski A., Niesteroidowe leki przeciwzapalne a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne — algorytm wyboru, „Via Medica Journal, Choroby Serca i Naczyń” 2017.
2. Lisowska B., Rell-Bakalarska M., Rutkowska-Sak L., Niesteroidowe leki przeciwzapalne – blaski i cienie, „Reumatologia” 2006.
3. Puszczewicz M., Niesteroidowe leki przeciwzapalne, „Przewodnik Lekarza” 2007.
4. Korzeniowska K., Jankowski J., Jabłecka A., Niesteroidowe leki przeciwzapalne, „Farmacja Współczesna” 2010.
5. Skibiński P., Paracetamol – wilk w owczej skórze?, „Postępy Farmacji”2011.
6. McCrae J.C., Morrison E.E., MacIntyre I.M., Dear J.W., Webb D.J., Long-term adverse effects of paracetamol – a review, „British Journal of Clinical Pharmacology” 2018.
7. Woroń J., Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów a ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, Termedia 2019.