Naukowcy z Johns Hopkins Medicine (Baltimor, USA) twierdzą, iż nakreślili szlak molekularny, który może odpowiadać za niebezpieczną ścieżkę wielokrotnego powielania ich genomu, charakterystyczną dla komórek nowotworowych. Szczegóły dotyczące swojego odkrycia opublikowali 3 maja w czasopiśmie „Science”.
Komórki, aby się replikować, postępują zgodnie z uporządkowaną praktyką, która zaczyna się od wykonania kopii całego genomu, następnie oddzielenia kopii genomu, a na końcu równomiernego podzielenia zreplikowanego DNA na dwie komórki potomne.
Komórki ludzkie mają 23 pary każdego chromosomu – połowę od matki i połowę od ojca, w tym chromosomy płci X i Y – łącznie 46. Wiadomo także, iż komórki rakowe przechodzą przez stan pośredni, który liczbę chromosomów ma dwukrotnie większą, czyli 92. Jednak dotychczas było tajemnicą, jak do tego dochodzi.
– Odwiecznym pytaniem wśród naukowców zajmujących się rakiem jest, jak to się dzieje, iż genomy komórek rakowych stają się tak złe? – mówi dr Sergi Regot, profesor nadzwyczajny biologii molekularnej i genetyki w Johns Hopkins University School of Medicine (USA). – Nasze badanie podważa podstawową wiedzę na temat cyklu komórkowego i zmusza nas do ponownej oceny naszych pomysłów, jak ten cykl jest regulowany – wyjaśnia badacz. Uważa też, iż komórki po skopiowaniu genomu mogą wejść w stan uśpienia lub starzenia się i omyłkowo narażać się na ryzyko ponownego skopiowania genomu.
Ujmując rzecz ogólnie, można wyjaśnić to tak: uśpione komórki są usuwane przez układ odpornościowy po tym, jak zostaną rozpoznane jako wadliwe. Zdarzają się jednak chwile, kiedy układ odpornościowy nie może usunąć wadliwych komórek. Pozostawione same sobie przy kolejnym podziale mogą ponownie replikować genom i tasować chromosomy. Właśnie tak zaczyna się rozwój nowotworu.
Starając się ustalić szczegóły szlaku molekularnego, który przebiega nieprawidłowo w cyklu komórkowym, prof. Sergi Regot i kierujący zespołem Johnsa Hopkinsa Connor McKenney, skupili się na ludzkich komórkach wyściełających przewody piersiowe i tkankę płucną, ponieważ komórki te na ogół dzielą się w szybszym tempie niż inne komórki w organizmie, zwiększając możliwości wizualizacji cyklu komórkowego.
Na potrzeby badania zespół przeanalizował tysiące obrazów pojedynczych komórek podczas ich podziału. Naukowcy opracowali świecące bioczujniki do znakowania enzymów komórkowych zwanych kinazami zależnymi od cyklin (CDK), które znane są ze swojej roli w regulacji cyklu komórkowego. Zaobserwowali, iż CDK aktywowały się w różnych momentach cyklu komórkowego. Po wystawieniu komórek na działanie stresora środowiskowego, jak lek zakłócający produkcję białek, promieniowanie UV lub tzw. stres osmotyczny, naukowcy zauważyli, iż aktywność CDK 4 i CDK 6 spadła.
W jądrze komórkowym pojawiają się jasne punkty wskazujące, gdzie replikowane jest DNA (foto: Sergi Regot lab, Johns Hopkins Medicine)Następnie, 5-6 godzin później, kiedy komórki rozpoczęły przygotowania do podziału, CDK 2 również został zahamowany. W tym momencie kompleks białkowy, zwany kompleksem promującym anafazę (APC), został aktywowany podczas fazy tuż przed rozerwaniem się i podziałem komórki (to etap zwany mitozą). – W zestresowanym środowisku aktywacja APC nastąpiła przed mitozą, podczas gdy zwykle wiadomo, iż aktywuje się tylko podczas mitozy – zauważył prof. Regot.
Zespół badawczy zaobserwował, jak około 5-10% komórek piersi i płuc powraca do cyklu komórkowego, ponownie dzieląc swoje chromosomy. W kolejnej serii eksperymentów naukowcy powiązali wzrost aktywności tzw. kinaz białkowych aktywowanych stresem z niewielkim odsetkiem komórek, które omijają etap ciszy i przez cały czas podwajają swój genom.
Trwają badania kliniczne testujące środki uszkadzające DNA, które blokują CDK. – Możliwe, iż połączenie leków może pobudzić niektóre komórki nowotworowe do dwukrotnego zduplikowania genomu i wygenerowania heterogeniczności, która ostatecznie nadaje oporność na leki – informuje prof. Regot. – Mogą też istnieć leki, które zablokują aktywację APC przed mitozą, aby zapobiec dwukrotnej replikacji genomu komórek rakowych i progresji stadium nowotworu – podkreśla.
Zobacz też film o komórce przechodzącej przez etap cyklu komórkowego z dwukrotnym duplikowaniem genomu bez podziału. W jądrze komórkowym pojawiają się jasne punkty wskazujące, gdzie replikowane jest DNA.
Źródło: eurekalert.org
Foto: Sergi Regot lab, Johns Hopkins Medicine
