Tarcza do dostrajania układu odpornościowego: odkrycie rzuca światło na to, dlaczego w wyniku Covid-19 niektórzy są bardziej chorzy niż inni

W poszukiwaniu odpowiedzi przez lata naukowcy szukali odpowiedzi na najważniejszy element mechanizmu układu odpornościowego – znany jako szlak interferonu. Tam, gdy nasze komórki wyczują infekcję, uwalniają białko zwane interferonem, które ostrzega inne komórki, aby walczyły z wirusem.

Badania pokazują, iż gdy ta sygnalizacja nie działa prawidłowo i prowadzi organizm do niedostatecznej lub nadmiernej reakcji, u ludzi istnieje większe prawdopodobieństwo rozwinięcia się ciężkiego lub długiego przebiegu Covid-19. Błędy na tym szlaku powiązano także z chorobami autoimmunologicznymi i nowotworami.

Niewiele jednak wiadomo na temat tego, co dokładnie powoduje te zaburzenia immunologiczne.

Nowe badanie CU Boulder, opublikowane 12 grudnia w czasopiśmie Cell, rzuca światło na ten temat, identyfikując to, co autorzy określają jako „pokrętło dostrajające układ odpornościowy”, które powstało jako błąd w kodzie genetycznym dziesiątki milionów lat temu .

„Odkryliśmy, iż istnieje cała klasa niedocenianych wariantów białek, które mogą mieć ogromny wpływ na naszą funkcję odpornościową” – powiedział starszy autor Ed Chuong, adiunkt w Zakładzie Biologii Molekularnej, Komórkowej i Rozwojowej oraz Instytut BioFrontiers.

Jego laboratorium wykazało, iż jeden konkretny wariant białka o nazwie IFNAR2 działa jak pokrętło dostrajające regulujące sygnalizację interferonu.

„Jeśli uda nam się manipulować tym pokrętłem, aby zwiększyć lub osłabić układ odpornościowy, może to mieć szerokie zastosowania terapeutyczne, od infekcji, przez choroby autoimmunologiczne, aż po raka”.

Jak ewolucja zmieniła błąd w funkcję

Chuong bada transpozony, fragmenty DNA, które przeniknęły do ​​komórek naczelnych już 70 milionów lat temu i w tej chwili stanowią ponad połowę ludzkiego genomu.

Niektóre transpozony, znane jako endogenne retrowirusy, dostały się tam za pośrednictwem starożytnych wirusów. Po przebudzeniu te genetyczne pasożyty mogą pomóc nowotworowi przetrwać i rozwijać się. Inne, jak te omówione w nowym artykule, wyłoniły się z samego genomu, niczym przypadkowe błędy pojawiające się w kodzie źródłowym programu komputerowego.

„Jeśli pomyślisz o genie jak o zdaniu, transpozon jest jak słowo, które wskakuje do zdania, powodując, iż instrukcje dla komórki są nieco inne” – wyjaśniła pierwsza autorka Giulia Pasquesi, badaczka ze stopniem doktora w laboratorium Chuonga.

Komórki zwykle tłumią te błędy, zapewniając pobudzenie do działania tylko prawidłowej wersji genu, dlatego naukowcy od dawna postrzegali je jako obojętne „śmieciowe DNA”.

Pasquesi postanowił podważyć to założenie, szukając wariantów genów utworzonych przez transpozony, które są rzeczywiście ważne dla funkcji odpornościowych człowieka.

Kiedy przeanalizowała najnowocześniejsze dane dotyczące sekwencjonowania genetycznego ludzkich tkanek i komórek, znalazła 125 przypadków w 99 genach.

Przerwa w antenie

Pasquesi i Chuong skupili się na wariancie receptora interferonu 2 (IFNAR2) – kluczowego białka, które działa jak antena komórkowa dla interferonu, włączając inne geny zwalczające infekcje i nowotwory. Odkryli, iż nowy „krótki” wariant wykrywa interferon, ale brakuje w nim części niezbędnych do przesłania sygnału.

Co zaskakujące, było ono obecne we wszystkich komórkach i często w większej ilości niż normalne białko, co sugeruje, iż odgrywało istotną rolę w odporności.

Kontynuowali badania laboratoryjne z użyciem komórek z różnymi kombinacjami dwóch odmian IFNAR2. Narazili je na wyzwania immunologiczne, w tym infekcje wirusowe, i odkryli, iż krótki wariant działał jak „wabik”, zakłócający normalną sygnalizację IFNAR2. Kiedy usunęli krótki wariant z genomu, komórki stały się znacznie bardziej wrażliwe na interferon i wykazywały silniejszą odpowiedź immunologiczną przeciwko wirusom, w tym SARS-CoV-2 i wirusowi dengi.

Odkrycia sugerują, iż równowaga między wariantami IFNAR2 działa jak „pokrętło dostrajające” służące do kontrolowania siły sygnalizacji immunologicznej, a to może się różnić w zależności od osoby. Osoby, u których występuje nienormalnie wysoki poziom wariantu, mogą być bardziej podatne na ciężkie infekcje, podczas gdy osoby wykazujące niski poziom mogą cierpieć na przewlekłe zapalenie, problemy autoimmunologiczne, takie jak łuszczyca lub zespół jelita drażliwego, lub długotrwałą chorobę Covid-19.

„Dobrze wiadomo, iż różne osoby wykazują różnice w odpowiedziach immunologicznych, ale przyczyny tego są przez cały czas słabo poznane. Odkryliśmy nowe pokrętło sterujące, które może odpowiadać za część tych zmian” – powiedział Chuong.

Zespół złożył wniosek o tymczasowy patent i rozpoczął opracowywanie i testowanie związków terapeutycznych ukierunkowanych na tarczę.

W szerszym kontekście uważają, iż historia IFNAR2 to wierzchołek góry lodowej, a ci długo ignorowani autostopowicze genomiczni mogą regulować wiele innych funkcji układu odpornościowego.

„Nasze odkrycia sugerują, iż wnikanie w ciemne zakątki genomu jest kluczem do dokonywania nowych odkryć poprawiających zdrowie ludzi” – powiedział Chuong.