W ciągu trzech lat od uruchomienia badań przesiewowych w 2021 roku w kierunku SMA, potwierdzono rdzeniowy zanik mięśni u 100 noworodków. O badaniach przesiewowych w kierunku SMA rozmawiamy z prof. Moniką Gos, kierownik Pracowni Genetyki Rozwoju w Zakładzie Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie.
- SMA – badania diagnostyczne i przesiewowe
- Badania przesiewowe – czy wszyscy chorzy zostaną wyłapani?
- Badania przesiewowe – skuteczność
- SMA a Badania prenatalne SMA
W postępującej chorobie, jaką jest rdzeniowy zanik mięśni, kluczową rolę odgrywa czas. Dlatego istotne jest, aby jak najszybciej wykryć chorobę i niezwłocznie wdrożyć leczenie. Tylko wtedy można ocalić sprawność a choćby życie pacjenta.
O tym, jakie badania diagnostyczne wykonuje się w SMA i na czym one polegają, mówi dr hab. n. med. Monika Gos, prof. IMiD, kierownik Pracowni Genetyki Rozwoju w Zakładzie Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie.
SMA – badania diagnostyczne i przesiewowe
Jakie badania wykonuje się, żeby zdiagnozować rdzeniowy zanik mięśni?
prof. Monika Gos: W diagnostyce rdzeniowego zaniku mięśni rozróżniamy dwa rodzaje badań. Pierwsze, to badania przesiewowe, które umożliwią zdiagnozowanie dzieci jeszcze w okresie przedobjawowym. Drugie, to badania, które służą diagnostyce pacjentów, którzy są objawowi. W przypadku badań przesiewowych mamy specjalny, szybki test. Dedykowany identyfikacji pacjentów, którzy mają uszkodzone obydwie kopie genu SMN1 (w obydwu kopiach jest delecja eksonu 7). Umożliwia on zidentyfikowanie 95–97 proc. pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni. Jest to test, który wykonuje się na materiale uzyskanym z krwi dziecka, pobranej na bibułę do badań przesiewowych. jeżeli wyniki testu przesiewowego wskazywałby na możliwość wystąpienia u pacjenta rdzeniowego zaniku mięśni, to musimy ten wynik zweryfikować z wykorzystaniem ilościowej metody MLPA.
A ta druga forma diagnostyki to…?
prof. Monika Gos: W przypadku pacjentów objawowych wykorzystuje się testy opierające się na technikach ilościowych. Umożliwiają one określenie dokładnej liczby kopii genów SMN1 i SMN2. A także pozwalają określić dokładną liczbę kopii genu SMN1. U pacjentów objawowych nie należy wykonywać testów przesiewowych. Podkreślono to w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka, Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych oraz Zespołu Koordynacyjnego do Spraw Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni. o ile w badaniu techniką ilościową stwierdzimy obecność 2. lub 3. kopii genu SMN1 (bardzo rzadko mogą się zdarzyć pacjenci z 4 kopiami genu SMN1), to wiemy, iż taki wynik wyklucza rozpoznanie SMA u większości objawowych pacjentów.
Jeżeli natomiast w takim badaniu byśmy zidentyfikowali pacjenta, który ma jedną kopię genu SMN1, to jest to wskazanie do poszerzenia diagnostyki o analizę sekwencji tego genu. Analiza taka przeznaczona jest do poszukiwania mutacji punktowych, które, razem z delecją, są odpowiedzialne za 3–5 proc. przypadków choroby. Mutacje punktowe, czyli zmiany dotyczące pojedynczych nukleotydów, powodują zmniejszenie ilości dostępnego białka SMN, podobnie jak delecja, lub zmniejszają jego aktywność.
Badania przesiewowe – czy wszyscy chorzy zostaną wyłapani?
Wspomniała Pani Profesor o tym, iż badania przesiewowe pozwalają wyłapać od 95–97 proc. dzieci chorych na SMA. Czy znaczy to, iż pozostaje tych kilka, 3–5 proc. pacjentów, którzy nie zostaną wcześnie zdiagnozowani?
prof. Monika Gos: 95–97 proc. pacjentów ma najczęstszą zmianę w genie SMN1. Delecję eksonu 7. I to na jej wykryciu skupiamy się w badaniach przesiewowych. Natomiast u pozostałych 3–5 proc., jak wspomniałam wcześniej, może być obecna delecja i mutacja punktowa. Niestety tych pacjentów nie wykryjemy w badaniach przesiewowych. Stąd też, o ile pacjent jest objawowy, to diagnostykę powinniśmy rozszerzyć o techniki już sensu stricto diagnostyczne. Dedykowane właśnie dla pacjentów z podejrzeniem rdzeniowego zaniku mięśni.
Czyli mając badania przesiewowe nie jesteśmy w 100 proc. pewni, iż wszystkich pacjentów „wyłapiemy”?
prof. Monika Gos: Założeniem wdrożenia testów przesiewowych jest zdiagnozowanie jak największej liczby osób, które mogą być potencjalnie obciążone chorobą metaboliczną, zaburzeniami hormonalnymi czy właśnie rdzeniowym zanikiem mięśni. Nie oznacza to jednak, iż stosowane testy umożliwią identyfikację wszystkich pacjentów, obciążonych daną chorobą. Startując z programem przesiewowym zakładaliśmy, iż rocznie będziemy diagnozować około 50 pacjentów. Dopuszczaliśmy możliwość, iż około 1–2 pacjentów rocznie może nie zostać zdiagnozowanych. Dlatego podczas różnych prezentacji dla środowisk medycznych zawsze przypominamy , iż możemy mieć w naszej populacji pacjentów objawowych. Takich, którzy nie zostaną wyłapani podczas przesiewu. Lub takich, których nie objął program badań przesiewowych.
Gdybyśmy chcieli diagnozować wszystkich pacjentów, musielibyśmy stosować zupełnie inne, bardziej czaso- i kosztochłonne metody ilościowe. Jak również uzupełnić analizę nosicieli jednej kopii genu SMN1 (1 na 34 osoby) o analizę sekwencji kodującej genu SMN1 – u większości uzyskalibyśmy wynik prawidłowy. Powinniśmy zatem skupić się na tym, iż zdecydowanie tańszy test przesiewowy pomoże nam w identyfikacji jak największej liczby pacjentów, ale nie wszystkich.
Przesiewowe badania – skuteczność
Ilu pacjentów z SMA udało się do tej pory zdiagnozować w badaniach przesiewowych i ilu z nich otrzymało leczenie?
prof. Monika Gos: W ciągu trzech lat od uruchomienia badań przesiewowych w kierunku SMA potwierdziliśmy rdzeniowy zanik mięśni u 100 pacjentów. Z czego u ok. 70 proc. wdrożono leczenie z wykorzystaniem tych leków dostępnych w ramach programu lekowego. Dlaczego tylko u 70 proc.? Dlatego, iż u części pacjentów stwierdzamy obecność 4., 5. lub 6. kopii genu SMN2. Zgodnie z wcześniejszymi wytycznymi, pacjenci ci mieli pozostawać w obserwacji. A ewentualne leczenie miało zostać u nich wdrożone, kiedy pojawią się pierwsze objawy choroby.
W ostatnim czasie pojawiły się różne publikacje, które wskazują na to, iż jednak warto rozważyć wcześniejsze włączenie leczenia u pacjentów z 4. kopiami genu SMN2. W związku z tym, coraz większa liczba pacjentów z 4. kopiami genu SMN2 rozpoczyna leczenie w okresie noworodkowym. Natomiast pacjenci z 5. lub 6. kopiami genu SMN2 pozostają w obserwacji. Leczenie u nich wdraża się w momencie, kiedy pojawią się objawy kliniczne. To może wystąpić w późniejszym okresie życia. Np. po osiągnięciu pełnoletności.
Badania prenatalne a SMA
Co powinno być wskazaniem do wykonania przez kobietę w ciąży badania prenatalnego w celu ustalenia czy dziecko może być chore na SMA?
prof. Monika Gos: Należy pamiętać, iż badania genetyczne wymagają uświadomionej zgody rodziców na przeprowadzenie. Nikogo nie można zmusić do ich wykonania. Zwłaszcza w przypadku badań prenatalnych. To, co sugerujemy na wyniku badania dla chorych dzieci, to odbycie wizyty w poradni i rozmowę z lekarzem specjalistą w zakresie genetyki klinicznej o ryzyku urodzenia kolejnego chorego dziecka i możliwości wykonania diagnostyki przedurodzeniowej. o ile ta sama para planuje kolejną ciążę, to musi pamiętać o tym, iż istnieje 25 proc. prawdopodobieństwo, iż kolejne dziecko również będzie cierpiało na rdzeniowy zanik mięśni. Ryzyko to jest stałe i niezmienne dla każdej następnej ciąży.
W przypadku badań przesiewowych to, co możemy zasugerować, to wpisanie na bibule, na którą pobierana jest krew od noworodka, informacji o tym, iż u wcześniej urodzonego dziecka stwierdzono SMA. Możemy na takie bibuły zwrócić szczególną uwagę i jak najszybciej rozpocząć diagnostykę. Druga rzecz, którą możemy zrobić; mając wynik diagnostyki prenatalnej, możemy umówić się z ośrodkiem, w którym ma urodzić się dziecko, aby bibuła w kierunku badania SMA została pobrana w pierwszej dobie życia dziecka. Wtedy należy pamiętać o konieczności pobrania krwi na drugą bibułę w trzeciej dobie życia na pozostałe badania przesiewowe. o ile mamy pozytywny wynik diagnostyki prenatalnej, możemy też od razu rozmawiać o tym, aby niezależnie od pobrania krwi na bibułę do badań przesiewowych, już pierwszego dnia życia dziecka pobrać krew obwodową i zbadać ją techniką ilościową MLPA, żeby jak najszybciej zweryfikować wynik badania prenatalnego.
Ryzyko urodzenia chorego dziecka
Pani Profesor mówiła o tym, iż o ile rodzice mają jedno dziecko chore i są tylko nosicielami, to szanse na urodzenie dziecka z SMA wynoszą 25 proc. Jakie są szanse na urodzenie zdrowego dziecka, jeżeli kobieta jest chora? Kobiet w ciąży, ze względu na możliwość podawania nusinersenu, będzie coraz więcej.
prof. Monika Gos: To zależy od populacyjnego nosicielstwa rdzeniowego zaniku mięśni. Oczywiście ryzyko u kobiet, które są chore jest wyższe niż ryzyko dla populacji ogólnej. o ile kobieta jest chora, a jej partner nie ma objawów, w jego rodzinie nie występował rdzeniowy zanik mięśni i żaden z jego członków rodziny nie ma objawów tej choroby, to szanse na urodzenie chorego dziecka wynoszą około 1/1340. jeżeli kobieta cierpi na rdzeniowy zanik mięśni i planuje zajście w ciążę, to wraz z partnerem powinna udać się do poradni genetycznej w celu uzyskania porady i ewentualnego wykonania u partnera badań w kierunki nosicielstwa rdzeniowego zaniku mięśni. o ile okaże się, iż ten mężczyzna jest nosicielem, to wtedy szanse urodzenia chorego dziecka wynoszą aż 50 proc. jeżeli wynik będzie negatywny – ryzyko to spada i pozostało niższe niż 1/1340.
Dobieranie terapii
Czym lekarz kieruje się wybierając lek dla małego pacjenta, a czym dla dorosłego?
prof. Monika Gos: W programie lekowym, zamieszczonym na stronach Ministerstwa Zdrowia, zamieszczono wszystkie kryteria włączenia bądź wyłączenia pacjentów z określonych terapii. Jednym z kryteriów jest liczba kopii genu SMN2. Terapia genowa można być podana tylko pacjentom zdiagnozowanym w programie badań przesiewowych, którzy nie ukończyli 6. miesiąca życia, których masa nie przekracza 13,5 kg, którzy mają 2. lub 3. kopie genu SMN2 i nie mają przeciwciał przeciwko wirusowi AAV9.
Z kolei nusinersen można stosować u wszystkich pacjentów, liczby kopii SMN2 i bez ograniczeń wiekowo-masowych. Z kolei rysdyplam to lek, który może być podany u pacjentów, u których nie jest możliwe stosowanie pozostałych dwóch terapii.
Włączenie terapii
Jak szybko, dzieciom zdiagnozowanym w badaniach przesiewowych, podaje się terapię?
prof. Monika Gos: Zanim w programie lekowym pojawiła się terapia genowa i rysdyplam, pacjenci mieli podawany nusinersen. Średnio było to w 17–18 dniu życia, czyli po uzyskaniu wyniku badania przesiewowego i wyniku badania weryfikacyjnego. Warunkiem podania terapii genowej, która dostępna jest od września 2022 roku, czas podania leczenia niekiedy się przedłuża, ze względu na obecność przeciwciał anty-AAV9, czyli przeciwko wirusowi, na bazie którego przygotowany jest lek. Przeciwciała te mogą być pochodzenia matczynego i należy wtedy poczekać, aż ich poziom spadnie. Inaczej jest w przypadku nusinersenu, który można podać od razu po uzyskaniu wyniku badania weryfikacyjnego. W tej chwili, dzięki zmianom w programie lekowym, dzieci mogą być leczone w okresie przejściowym nusinersenem. Po czym można zastosowana u nich terapia genowa, oczywiście przy zachowaniu kryteriów programu lekowego.
Historia Stasia
Głośna była kilka lat temu historia Stasia, który urodził się w 2021 roku, we Wrocławiu, a którego matka miała wykonywane badania prenatalne. Potwierdziły one, iż chłopiec urodzi się chory na rdzeniowy zanik mięśni. Już w 20. godzinie życia udało się podać dziecku nusinersen. Było to jak dotąd najszybsze zaaplikowanie tego leku w Polsce. I zarazem wydarzenie na skalę światową. Skoro wiadomo, jak ważne jest, aby lek był podany jak najwcześniej, jeszcze w okresie przedobjawowym, co należałoby zrobić, aby innym, zdiagnozowanym prenatalnie dzieciom umożliwić jego podanie równie szybko?
prof. Monika Gos: To było dziecko, które urodziło się jeszcze przed rozpoczęciem programu badań przesiewowych. Aktualnie mamy przyjęte rozwiązanie, iż choćby jeżeli były badania prenatalne, to potwierdzamy ich wynik po urodzeniu. Z pobraniem próbki krwi w pierwszej dobie życia. Przyznam, iż nie znam światowych praktyk w tym zakresie i najchętniej bym Panią odesłała do prof. K. Kotulskiej-Jóźwiak – przewodniczącej Zespołu Koordynacyjnego. Jako diagnosta nie chciałbym wypowiadać się na temat podejścia klinicznego. Na pewno od razu po urodzeniu nie byłoby możliwe podanie terapii genowej. Gdyż i tak należy wykonać dodatkowe badania.
Zmiana naturalnego przebiegu SMA
Co w naturalnej historii SMA zmieniła diagnostyka, którą mamy?
prof. Monika Gos: Wszystkie wyniki z dostępnych badań klinicznych wskazują, iż jeżeli leczenie włączy się w okresie przedobjawowym, dziecko może się rozwijać tak jak jego zdrowi rówieśnicy. To znacząca różnica w porównaniu do czasów, gdy dzieci z najcięższą postacią choroby, SMA typu 1., z powodu niewydolności oddechowej umierały przed ukończeniem 2. roku życia.
Więcej o kampanii:
Tegoroczna kampania realizowana przez Fundację SMA to kontynuacja kampanii „Strumień życia w SMA. Więcej niż stabilizacja”, prowadzonej na profilu FB, Instagramie oraz na stronie Fundacji SMA. Przez cały rok będą prezentowane sylwetki różnych przedstawicieli społeczności SMA; młodszych, starszych, uczniów, małych dzieci, podróżników, pisarzy, przedsiębiorców. Wszyscy opowiedzą o swojej drodze do samodzielności. Kampanię wesprą również klinicyści. Z medycznego punktu widzenia opowiedzą oni o objawach i przebiegu choroby. Jak również o wielkich zmianach, które zaszły w ostatnich latach w leczeniu tej ciężkiej postępującej choroby.
Zapraszamy do śledzenia naszych bohaterów i ich historii na profilu FB kampanii https://www.facebook.com/strumienzyciawsma oraz na Instagramie https://www.instagram.com/strumien_zycia_w_sma/
Kampanię objęto patronatem mediów ogólnopolskich i branżowych.
Materiał prasowy jest częścią ogólnopolskiej kampanii edukacyjnej Fundacji SMA
***
Fundacja SMA to jedyna w Polsce organizacja zrzeszająca osoby chore na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) oraz ich rodziny. Powstała w 2013 r. z inicjatywy rodziców dzieci chorych na SMA. Od początku istnienia Fundacja zajmuje się budowaniem wiedzy o chorobie, dostarczaniem wsparcia rodzinom zmagającym się z SMA. A także wspieraniem badań naukowych oraz dążeniem do wprowadzenia w Polsce nowoczesnych terapii. SMA, czyli rdzeniowy zanik mięśni, to ciężkie schorzenie nerwowo-mięśniowe o podłożu genetycznym,. Dochodzi w nim do obumierania neuronów w rdzeniu kręgowym odpowiadających za pracę mięśni. To stopniowo prowadzi do ich zaniku. Choroba pojawia się średnio u jednej na 5000-8000 osób. zwykle w wieku niemowlęcym. To najczęstsza genetyczna przyczyna śmierci niemowląt i małych dzieci. W Polsce co 35. osoba jest nosicielem mutacji genetycznej powodującej SMA. Każdego roku rodzi się w Polsce ok. 50 niemowląt z SMA. Ogólną liczbę chorych szacuje się na ponad 1200 osób.
