Praca przeglądowa ujawnia potencjał supresorowego tRNA w terapii genowej

Źródło: Science China Press

Artykuł przeglądowy zapewnia kompleksowy przegląd mechanizmów biologicznych supresorowego tRNA, przedstawia historię rozwoju powiązanych badań, wyjaśnia zalety i wady terapii supresorowym tRNA w porównaniu z innymi terapiami readthrough, takimi jak leki aminoglikozydowe i PTC124, oraz analizuje potencjalne zastosowanie supresorowego tRNA w terapii genowej chorób.

Artykuł został opublikowany w czasopiśmie Nauka Chiny Nauki o życiu.

Choroby genetyczne spowodowane mutacjami nonsensownymi stanowią około 11% ludzkich chorób genetycznych. Mutacje te wprowadzają kodony stop (PTC) (np. UAA, UAG lub UGA) do kodu genetycznego, co prowadzi do przedwczesnego zakończenia procesu translacji i produkcji skróconych, dysfunkcyjnych białek.

Supresor tRNA to specjalnie zaprojektowana lub naturalnie występująca cząsteczka tRNA. Gdy rybosom napotyka kodon stop, supresor tRNA wprowadza odpowiedni aminokwas do rosnącego łańcucha polipeptydowego, umożliwiając kontynuację translacji i prowadząc do produkcji białek pełnej długości.

Początkowo tRNA uważano jedynie za transporter aminokwasów. Pogląd ten zmienił się wraz z odkryciem supresora tRNA. W 1965 r. Engelhardt i in. eksperymentalnie wykazali, iż supresor tRNA może rozpoznawać kodony stop i wstawiać aminokwasy, omijając proces terminacji translacji. Późniejsze badania ujawniły mechanizm readthrough supresora tRNA u eukariotów i pokazały jego potencjał w terapii genowej.

Pierwsze badanie eksperymentalne in vivo supresora tRNA zostało opublikowane w 2000 r. i zakończyło się pomyślnym wywołaniem readthrough u myszy poprzez miejscowe wstrzyknięcie. Dzięki rozwojowi technologii inżynierii genetycznej wydajność syntezy i modyfikacji supresora tRNA stale się poprawia, poszerzając perspektywy jego zastosowania w leczeniu chorób genetycznych.

Badania reprezentatywne opublikowane w 2022 i 2023 r. wykazały, iż systemowe dostarczanie supresorowego tRNA przy użyciu wirusa adenowirusowego (AAV) i nanocząsteczek lipidowych (LNP) może być pomocne w leczeniu chorób związanych z mutacjami nonsensownymi.

Supresor tRNA ma wyjątkowe zalety w zastosowaniach klinicznych. Wykorzystuje endogenne transkrypty do leczenia chorób genetycznych, skutecznie unikając potencjalnej cytotoksyczności związanej z nadmierną ekspresją lub efektami off-target białek egzogennych. Supresor tRNA wykazuje duże nadzieje w leczeniu chorób genetycznych wywołanych przez mutacje nonsensowne.

Kilka firm biotechnologicznych, w tym Alltrna, ReCode Therapeutics i Shape Therapeutics, opracowuje terapie oparte na supresorowym tRNA. Jednak terapia supresorowym tRNA przez cały czas napotyka wiele wyzwań. Skuteczność supresji PTC zależy od otaczającej sekwencji i pozycji PTC.

Zaprojektowany supresor tRNA może zmniejszyć wydajność aminoacylowania, a supresor tRNA może również rozpoznawać normalne kodony stop, co prowadzi do produkcji aberracyjnych białek. Zastosowanie nienaturalnych aminokwasów może wywołać cytotoksyczność, a systemy dostarczania dużych dawek mogą wywołać reakcje immunologiczne i cytotoksyczność.

Chociaż żadna terapia tRNA nie została jeszcze zatwierdzona do badań klinicznych, szybki rozwój biologii molekularnej, bioinformatyki, biologii syntetycznej i systemów dostarczania leków wprowadza terapię genową supresorowego tRNA w nową erę.

Artykuł został napisany przez zespół Yue Zhang z Liangzhu Laboratory i zespół Lei An z Uniwersytetu Henan.