– Widzimy dziś chorych w doskonałej formie wiele lat po rozpoznaniu rozsianej choroby, co jeszcze kilka lat temu było nie do pomyślenia – mówi dr hab. n. med. Damian Tworek z III Kliniki Chorób Płuc i Onkologii w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Czy w kontekście specyfiki leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca możemy mówić o populacjach trudnych oraz łatwych, czy też jest to zbyt duże uproszczenie?

Możemy – i to od wielu lat. Dzięki obserwacjom klinicznym, wynikom badań oraz własnemu doświadczeniu coraz lepiej definiujemy grupy chorych, u których uzyskanie odpowiedzi na leczenie jest szczególnie trudne. W niedrobnokomórkowym raku płuca taką „trudną” populację tworzą m.in. pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym, chorzy bez ekspresji PD-L1 – czyli jedynego biomarkera powszechnie wykorzystywanego w kwalifikacji do immunoterapii – oraz pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Przerzuty do OUN są bardzo niekorzystnym czynnikiem rokowniczym, a klasyczna chemioterapia w mózgu praktycznie nie działa. W przypadku chorych z mutacjami, które możemy leczyć nowoczesnymi lekami doustnymi, sytuacja wygląda znacznie lepiej – te terapie osiągają stężenia terapeutyczne w OUN i mogą skutecznie leczyć przerzuty. Ale w rozmowie skupiamy się na immunoterapii – i tu pojawia się inny, najważniejszy problem.

Jaki?

Wraz z postępem badań zaczęto dostrzegać jeszcze jedną, bardzo trudną grupę chorych: pacjentów z określonymi mutacjami, zwłaszcza gdy występują one jednocześnie. Chodzi o mutacje KRAS, STK11 i KEAP1. Ta konstelacja jest wyjątkowo niekorzystna i określana wręcz jako hard-to-treat (dosł. trudna do leczenia); u tych pacjentów szanse na odpowiedź na pojedynczą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1 są niewielkie.

Dlaczego standardowa immunoterapia zawodzi w tej grupie chorych?

Wynika to z biologii nowotworu. Mutacje STK11 i KEAP1 tworzą tzw. zimne guzy, słabo rozpoznawane przez układ odpornościowy, z ubogim naciekiem immunologicznym i silną immunosupresją mikrośrodowiska nowotworu. Klasyczna immunoterapia blokująca oś PD-1/PD-L1 działa głównie w mikrośrodowisku guza. Tymczasem w tej grupie konieczne jest działanie również „centralne”, na poziomie aktywacji limfocytów w miejscach prezentacji antygenu. I tu pojawiło się światełko w tunelu. Mowa o badaniu POSEIDON, które objęło strategię tzw. podwójnej immunoterapii, czyli dodanie przeciwciała anty-CTLA-4 (tremelimumabu) do durwalumabu oraz chemioterapii. Oś CTLA-4 działa w sposób komplementarny do PD-1/PD-L1: PD-1/PD-L1 to mechanizm działający głównie w obrębie guza, natomiast CTLA-4 działa centralnie – w miejscach aktywacji limfocytów T. Dzięki temu podwójna blokada może przełamać mechanizmy immunosupresji charakterystyczne dla guzów z mutacjami STK11 i KEAP1. W dodatkowych analizach eksploracyjnych badania POSEIDON oceniono chorych z mutacjami KRAS, STK11 i KEAP1 – i wyniki okazały się niezwykle interesujące.

Czy możemy wskazać konkretne dane z badania POSEIDON, które pokazują przewagę tego schematu leczenia w grupach wysokiego ryzyka – zwłaszcza u chorych z mutacjami KRAS, STK11 i KEAP1?

To małe populacje, bo mutacje, o których rozmawiamy, występują stosunkowo rzadko (STK11 – kilkanaście procent, KEAP1 – kilka procent), jednak obserwacje są spójne:
• STK11: mediana całkowitego przeżycia (OS) to 15,7 mies. vs. 10,7 mies. w stosunku do samej chemioterapii – redukcja ryzyka zgonu o 43 proc.
• KEAP1: 15,7 mies. OS vs. 8,7 mies. – redukcja ryzyka zgonu o 57 proc.
• KRAS: 25,7 mies. OS vs. 10,4 mies. – redukcja ryzyka zgonu o 45 proc.
Co ważne, korzyści dotyczą schematu intensywnego: cztery cykle chemioterapii + durwalumab + „jednorazowy zastrzyk” tremelimumabu. Dodatkowo w prestiżowym czasopiśmie „Nature” opublikowano analizę translacyjną z badania POSEIDON, która potwierdziła biologicznie, iż podwójna blokada rzeczywiście przełamuje oporność „guzów zimnych”. To niezwykle istotne, bo dane kliniczne i dane biologiczne wzajemnie się tu wspierają.

Brzmi to bardzo obiecująco. A co mówi praktyka? Czy ma pan pacjentów z takimi mutacjami?

Mutacje STK11 i KEAP1 nie są jeszcze rutynowo oznaczane we wszystkich ośrodkach – choć powinny. Coraz więcej miejsc zaczyna je wprowadzać do paneli badań, widząc ich realne znaczenie. Mutację KRAS oznaczamy standardowo, bo ma znaczenie również dla kwalifikacji do terapii inhibitorem KRAS G12C (sotorasib) w późniejszych liniach. Nie będę ukrywać, iż brak oznaczenia KRAS u pacjenta to dziś – mówiąc wprost – błąd w sztuce. W ten sposób chory może zostać pozbawiony skutecznej terapii w programie lekowym.

W którym momencie leczenia najczęściej widać potencjalne korzyści wynikające z dodania tremelimumabu do durwalumabu – już w pierwszych cyklach czy w dalszej obserwacji?

Analizy wskazują, iż odpowiedź na chemioterapię po dwóch cyklach jest dobra, jednak pogłębia się po czterech cyklach. To ważna obserwacja: intensyfikacja chemioterapii przynosi realną poprawę wyników. Wybór schematu zależy jednak również od tzw. masy choroby – to pojęcie subiektywne, ale ważne klinicznie. Pacjent z dużą masą nowotworu, zajęciem wielu narządów, przerzutami do wątroby czy kości może zyskać najwięcej na bardziej agresywnym schemacie. U chorych z niewielką masą choroby (np. drobne guzki w płucach, niewielkie rozsiewy) można rozważyć inne schematy – np. CheckMate 9LA (niwolumab + ipilimumab + 2 cykle chemioterapii). Medycyna wciąż pozostaje sztuką decyzji; czasem to „kliniczne przeczucie” podpowiada lekarzowi, co będzie najlepsze.

A jak ocenia pan bezpieczeństwo połączenia dwóch immunoterapii z chemioterapią – na tle codziennej praktyki oraz innych schematów?

Naturalne jest to, iż dwa leki immunokompetentne oznaczają większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Przeciwciała anty-CTLA-4 częściej powodują immunologiczne zapalenie jelita grubego i zapalenie przysadki. Z kolei anty-PD-1/PD-L1 częściej wywołuje pneumonitis (immunologiczne zapalenie płuc). Te toksyczności mogą się sumować, jednak dziś praktycznie każdy onkolog potrafi nimi zarządzać – a korzyści wynikające z leczenia zdecydowanie przeważają nad ewentualnymi skutkami ubocznymi. Pamiętajmy, iż gdyby ryzyko przewyższało korzyści, lek nie zostałby zarejestrowany. Kluczowa jest tutaj czujność i edukacja pacjentów, aby wiedzieli, kiedy zgłaszać dolegliwości – wczesna reakcja pozwala gwałtownie opanować powikłania.

Co powiedziałby pan onkologom, którzy jeszcze nie zebrali własnych doświadczeń lub wciąż podchodzą z rezerwą do leczenia opartego o durwalumab z tremelimumabem?

Mamy dziś grupę pacjentów, która przez lata była uznawana za szczególnie trudną w leczeniu. Badanie POSEIDON wykazało, iż w mutacjach KRAS, STK11 i KEAP1 możemy przełamać oporność na leczenie; podwójna immunoterapia + chemioterapia daje lepsze wyniki niż sama chemioterapia czy chemioterapia + anty-PD-L1; korzyści są niezależne od ekspresji PD-L1; strategia ta ma solidne biologiczne uzasadnienie; profil bezpieczeństwa jest dobrze poznany i możliwy do opanowania. To istotny krok w kierunku personalizacji leczenia, a także realna odpowiedź na niezaspokojoną dotąd potrzebę medyczną.
I jeszcze jedno. Pacjenci często myślą, iż „za Odrą” leczenie jest lepsze, tymczasem w raku płuca mamy dziś w Polsce dostęp do praktycznie wszystkich kluczowych terapii. Środowisko onkologiczne bardzo dba o to, aby program lekowy był aktualizowany i obejmował także terapie dedykowane małym grupom pacjentów. Dzięki temu widzimy dziś chorych w doskonałej formie wiele lat po rozpoznaniu rozsianej choroby, co jeszcze kilka lat temu było nie do pomyślenia.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska