Blaski i cienie leków IPP (inhibitorów pompy protonowej)

Inhibitory pompy protonowej, czyli leki z grupy IPP, są powszechnie znane i stosowane w lecznictwie. Uważa się je za środki skuteczne i bezpieczne. Jednak, jak każdy lek, mogą wywoływać krótko- i długoterminowe skutki uboczne. Sprawdźmy, kiedy ich stosowanie przynosi wymierne korzyści oraz jakie mogą nieść zagrożenia, gdy stosujemy je nieprawidłowo.

Jak działają leki IPP

Wydzielanie kwasu solnego w żołądku odbywa się pod wpływem aktywacji receptorów znajdujących się w błonie śluzowej żołądka (gastrynowego, histaminowego i acetylocholinowego). Na skutek ich pobudzenia aktywowana zostaje tzw. pompa protonowa. Jest ona odpowiedzialna za transport jonów wodorowych H+ do światła żołądka. Działanie leków z grupy IPP polega na hamowaniu pompy protonowej, co zmniejsza sekrecję kwasu solnego.

Pierwszym wprowadzonym w 1989 roku lekiem z tej grupy był omeprazol, który przez cały czas jest stosowany. Potem pojawiły się następne leki z tej grupy.

Inhibitory pompy protonowej to leki, które stosowane są w:

• leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy,
• łagodzeniu choroby refluksowej i zapalenia przełyku,
• ochronie żołądka przed powikłaniami związanymi ze stosowaniem przewlekle niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka,
• łagodzeniu skutków zespołu Zollingera-Ellisona,
• przebiegu eradykacji bakterii Helicobacter pylori.

Wcześniej stosowane leki, np. antagoniści receptora H2, pozwalały osiągnąć ten stan tylko na około 8 godzin. Dlatego też IPP są skuteczniejsze do leczenia choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

Dodatkową zaletą tych leków jest fakt, iż w organizmie nie rozwija się tolerancja na ich podawanie. Cały czas działają z podobną mocą.

Nadużywanie leków z grupy IPP

Zwykle inhibitory pompy protonowej zleca nam lekarz, wypisując stosowną receptę. Można je jednak kupić także bez recepty. Naukowcy zwracają uwagę na nadużywanie leków z tej grupy. Nieprawidłowości polegają między innymi na:

• zlecaniu leków IPP mimo braku wskazań wśród tych wymienianych w oficjalnych wytycznych,
• rutynowym zlecaniu terapii bez wykazania jej konieczności,
• zalecaniu kontynuowania terapii po wyjściu ze szpitala bez wytycznych dotyczących czasu jej trwania,
• stosowaniu IPP jako profilaktyki przeciwwrzodowej w trakcie kuracji NLPZ u pacjentów z niskim ryzykiem ich wystąpienia,
• leczeniu nieswoistych dolegliwości brzusznych bez towarzyszących objawów dyspeptycznych,
• stosowaniu leków IPP jako „osłony” do różnych, a niewymagających tego, terapii lekowych.

Mechanizmy powstawania skutków ubocznych leków IPP

Leki IPP są uznawane za leki bezpieczne, gdyż objawy uboczne występują tylko u około 3% przyjmujących je pacjentów. Zwykle są to:

• bóle głowy,
• nudności,
• biegunka,
• wysypka.

Leki IPP okazały się lepiej tolerowane przez pacjentów niż wcześniej stosowane syntetyczne analogi prostaglandyn, antagoniści receptora histaminowego H2 i leki antycholinergiczne. Jako iż leki IPP mają również dużą skuteczność terapeutyczną, są bardzo często stosowane w codziennej praktyce lekarskiej.

Problemem mogą stać się odległe konsekwencje przyjmowania tych leków. Objawy uboczne związane z przewlekłym stosowaniem IPP wynikają z tego, że:

• spada poziom kwasu solnego w żołądku,
• wzrasta poziom gastryny,
• hamowane są pompy protonowe w innych narządach,
• pojawia się nadwrażliwość na te leki.

Ogólna zasada stosowania leków IPP mówi, iż jeżeli stan chorego wskazuje na potrzebę ich użycia, to stosujemy najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas.

Problemem wynikającym z długotrwałej terapii IPP może być tzw. efekt z odbicia. Polega on na tym, iż po odstawieniu leków zwiększa się mocno wydzielanie kwasu solnego, a co za tym idzie – powracają objawy dyspeptyczne – często o większym nasileniu niż przed kuracją. Powoduje to trudności związane z odstawieniem leku. Nadmierna sekrecja kwasu solnego po zakończeniu kuracji zwiększa także ryzyko zapalenia żołądka i jego uszkodzenia, zwłaszcza jeżeli chory jest dodatkowo zakażony Helicobacter pylori.

Długoterminowe następstwa stosowania leków IPP

Wzrost ryzyka infekcji

Kwas solny w żołądku stanowi jedną z barier, która może ochronić nas przed niekontrolowanym napływem patogennych drobnoustrojów ze środowiska zewnętrznego w głąb naszego organizmu. Odpowiednia kwasowość żołądka reguluje również mikrobiom jelitowy. Wywołana lekami IPP hipochlorhydria może powodować:

1. Zapalenie płuc – stosowanie leków z grupy IPP może prowadzić do zespołu przerostu bakteryjnego w żołądku i wstecznej aspiracji treści żołądka do dróg oddechowych. Dodatkowo pompy protonowe, które hamuje lek, są też obecne w komórkach układu odpornościowego (granulocytach obojętnochłonnych i cytotoksycznych limfocytach T), więc może zostać upośledzone ich działanie. Badania pokazały, iż dwukrotnie zwiększone ryzyko zapalenia płuc występuje w ciągu pierwszych 30 dni stosowania leku, a następnie spada (organizm uruchamia prawdopodobnie kompensacyjne mechanizmy obronne).
2. Infekcję Clostridioides difficile – wzrost pH w żołądku może umożliwić przetrwanie form wegetatywnych tych bakterii w żołądku, co zwiększa ryzyko infekcji.
3. Bakteryjne zapalenie żołądka i jelit – zbyt niskie stężenie kwasu solnego w żołądku sprzyja rozrostowi różnych szczepów bakteryjnych w żołądku i jelicie cienkim. Mimo iż badania są niejednoznaczne, to jednak sugeruje się wpływ kuracji IPP na powstawanie SIBO. Obserwowane przez naukowców zaburzenia mikroflory jelitowej po stosowaniu leków IPP sugerują, iż warto wprowadzić w takim wypadku dodatkową, ochronną probiotykoterapię.

Jak się bronić przed infekcjami wynikającymi z braku kwasu solnego w żołądku? Należy:

• myć często i dokładnie ręce,
• przestrzegać higieny przygotowania posiłków,
• unikać potraw, takich jak niedopieczone mięso czy mleko niepoddane pasteryzacji, oraz nieświeżej żywności,
• zrezygnować w trakcie leczenia z podróży do państw o niskich standardach higienicznych.

Leki IPP a zaburzenia wchłaniania witamin i minerałów

Żelazo

Żelazo w pożywieniu występuje w dwóch postaciach: jako żelazo hemowe w mięsie i jako żelazo niehemowe w pokarmach roślinnych. To wskutek działania kwasu solnego żelazo niehemowe może zostać tak zmienione, aby zaistniała możliwość jego wchłaniania w jelitach. Dlatego też długotrwałe stosowanie leków IPP może zmniejszyć wchłanianie żelaza.

Wapń

Wapń w pożywieniu pochodzi z kompleksów wapnia ze związkami organicznymi oraz z trudno rozpuszczalnych soli wapniowych. Niskie pH w żołądku, które gwarantuje kwas solny, jest niezbędne do uwolnienia wapnia ze związków i jego wchłaniania w jelitach. Jednak negatywny wpływ IPP na wchłanianie wapnia nie został do końca udowodniony. Różnice w wynikach przeprowadzonych badań mogą wiązać się z:

• rodzajem źródła wapnia – np. wapń z produktów mlecznych wchłania się łatwo,
• kompozycją posiłków – obecność kwasów organicznych w posiłkach może zapewnić wystarczająco niskie pH dla jonizacji soli wapnia,
• stężeniem witaminy D3 w organizmie.

Witamina B12

Aby witamina B12 mogła zostać wchłonięta do organizmu, musi przejść pewne procesy. Pierwszy z nich polega na uwolnieniu witaminy B12 z połączeń z białkami pokarmowymi, do czego niezbędna jest obecność odpowiedniego poziomu kwasu solnego i pepsyny w żołądku. Leki z grupy IPP mogą zaburzyć ten etap. Dodatkowo zmieniona pod wpływem działania leków mikrobiota jelitowa może spowodować zaburzenia wchłaniania witaminy B12 w końcowym odcinku jelita cienkiego.

Wpływ stosowania leków IPP na zdrowie kości

Jednym z ważniejszych mechanizmów niekorzystnego wpływu leków IPP na kości jest wzrost wydzielania gastryny. Prowadzi to do:

• nadmiernej stymulacji przytarczyc,
• podwyższenia stężenia parathormonu we krwi,
• zwiększonej resorpcji kości.

Na razie potwierdzono ten fakt w badaniach na zwierzętach, ale mimo braku odpowiednich badań na ludziach warto mieć na uwadze, iż ten efekt może wystąpić.

Innym niekorzystnym efektem spadku stężenia witaminy B12 jest wzrost stężenia homocysteiny. Jej nadmiar hamuje proces tworzenia wiązań krzyżowych kolagenu, a prawidłowy kolagen jest istotny dla struktury kości.

Do problemów z samym tworzeniem prawidłowych struktur kości dołożyć się może negatywny wpływ spadku stężenia tej witaminy na układ nerwowy. Objawy neurologiczne, takie jak zaburzenia czucia wewnętrznego, parestezje czy zaburzenia czucia wibracji, mogą spowodować niekontrolowane upadki (szczególnie u osób starszych). Sprzyja to złamaniom kości.

Upośledzenie wchłaniania wapnia i obniżenie jego stężenia we krwi może wywołać wtórną nadczynność przytarczyc. Wydzielają one wtedy zwiększoną ilość parathormonu, który ma za zadanie podnieść poziom wapnia we krwi. Usiłując wykonać swoje zadanie, może pobierać wapń z kości, powodując ich demineralizację, co zwiększa ryzyko złamań i osteoporozy.

Badania populacyjne nie dały nam jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy te mechanizmy faktycznie mają realny duży wpływ na codzienność pacjentów stosujących IPP. Jednak ich znajomość skłaniać powinna do ostrożności w nadużywaniu tych leków. Zwłaszcza jeżeli u pacjenta obecne są dodatkowe czynniki ryzyka osteoporozy, np:

• terapia glikokortykosteroidami,
• choroba alkoholowa,
• cukrzyca,
• schorzenia nerek,
• zapalenie stawów.

Do sposobów, którymi można skontrować niekorzystne działanie IPP na kości, należą m.in.

• zwiększenie podaży łatwo przyswajalnego wapnia,
• spożywanie posiłków bogatych w wapń w dużym odstępie od przyjmowanej dawki leku,
• okresowa kontrola poziomu witaminy B12 we krwi.

Leki IPP a nowotwory

Wzrost stężenia gastryny we krwi w trakcie stosowania leków IPP był przedmiotem badań sprawdzających wzrost ryzyka powstania nowotworów. Hormon ten ma bowiem działanie pobudzające wzrost komórek nabłonka w żołądku, trzustce i jelicie grubym.

W badaniach z 1998 roku wykazano związek między podwyższonym poziomem gastryny we krwi a wzrostem ryzyka rozwoju raka jelita grubego. Jednak wieloletnie badania populacyjne nie wykazały zwiększenia ryzyka nowotworu żołądka i jelita grubego po stosowaniu IPP. Wzrost ryzyka zachorowania na nowotwór trzustki wskutek stosowania tych leków nie był badany.

Wskazania do odstawienia leków z grupy IPP

Nadwrażliwość na leki

Około 2% pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej uskarża się na skutki uboczne w postaci bólu głowy, bólu brzucha, nudności i biegunek. Objawy te często ustępują samoistnie w trakcie leczenia, po odstawieniu leku lub zmianie na inny lek z tej samej grupy.

Jak każdy lek leki IPP mogą powodować nadwrażliwość objawiającą się np. jako pokrzywka czy obrzęk naczynioruchowy. Zdarzyć się mogą także reakcje anafilaktyczne, kontaktowe zapalenia skóry, różnego rodzaju wysypki.

Jednak opisano przypadki, gdy objawy dyspeptyczne były pierwszym symptomem nadwrażliwości na tą grupę leków i prowadziły do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek. Okazało się, iż lek potrafi przyłączyć się do błony podstawnej w cewkach nerkowych i wywołać powstawanie autoprzeciwciał. Efekt ten nie zależał od stosowanego leku ani jego dawki. Ten objaw niepożądany nie jest na szczęście częsty (1 przypadek na 12500 chorych w roku) jednak należy być wyczulonym na to, iż taki skutek uboczny może wystąpić. Następstwem przedłużania stosowania leku przy lekceważeniu symptomów nadwrażliwości nerkowej może być niewydolność nerek z koniecznością wprowadzenia dializ.

Kolejnym zagrożeniem związanym ze stosowaniem leków z grupy IPP u chorych z nadwrażliwością może być wywołanie autoimmunologicznego ostrego zapalenia trzustki. Ryzyko tego potencjalnego skutku ubocznego jest największe w pierwszym tygodniu leczenia.

Warto pamiętać, iż obniżenie stężenia kwasu solnego może spowodować przedostanie się do jelita niezmienionych alergenów pokarmowych. To z kolei stanowi istotny czynnik ryzyka powstawania alergii pokarmowej oraz alergii na leki.

Hipomagnezemia

Do tej pory opisano tylko kilkadziesiąt udokumentowanych przypadków hipomagnezemii występującej po zastosowaniu leków IPP. Być może wynika to z tego, iż rutynowy pomiar magnezu w surowicy jest rzadkością i jeżeli objawy (neurologiczne, kardiologiczne, nerwowo-mięśniowe, metaboliczne) nie są wyraźne, to ten skutek uboczny mógł pozostać niezauważony.

Obniżony poziom magnezu we krwi nie ustępuje po zmianie leku na inny. Aby magnez wrócił do normy, należy w ogóle odstawić leki z tej grupy. U nadwrażliwych pacjentów można IPP zamienić na leki będące inhibitorami receptora H2, gdyż po nich spadek stężenia magnezu we krwi nie występuje.

Badania nie dały odpowiedzi na pytanie o to, jaki mechanizm stoi za występowaniem hipomagnezemii po stosowaniu IPP.

Ochrona jelit w czasie stosowania leków IPP

Leki z grupy inhibitorów pompy protonowej są narzędziem, które pozwala chronić błonę śluzową żołądka przed zniszczeniami. Jednak obniżenie stężenia kwasu solnego powoduje zmiany w środowisku jelit. Warto więc zadbać zawczasu o wyrównanie tych zmian. Z pomocą może przyjść probiotykoterapia i dobrze dobrane zioła. Stosowane surowce ziołowe powinny mieć działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne i wzmacniające barierę jelitową. Warto, aby poprawiały wydzielanie soków trawiennych i perystaltykę. Dodatkowo istotny jest ich regulacyjny wpływ na mikrobiom jelitowy. Do takich mieszanek należy Cemmunix Herbal. Tę ziołową mieszankę, inspirowaną recepturą Ojca Klimuszko, można stosować już w trakcie kuracji lekami IPP oraz przez 3 miesiące po jej zakończeniu, aby zminimalizować niekorzystny wpływ leków IPP na środowisko układu pokarmowego.

Podsumowanie

Leki z grupy IPP stanowią dobre narzędzie do profilaktyki i leczenia chorób żołądka. Jednak należy też pamiętać, iż są przeznaczone do stosowania w określonych wskazaniach klinicznych i przez określony czas. Ich nadużywanie może bowiem przynieść niechciane konsekwencje dla zdrowia całego organizmu.

Bibliografia

1. Wocial T., O czym warto pamiętać, stosując przewlekle inhibitory pompy protonowej?, “Pediatria i Medycyna Rodzinna” 2013.
2. Kazberuk M. i in., Nadużywanie inhibitorów pompy protonowej i jego konsekwencje, “Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej” 2016.
3. Ksiądzyna D., Wybrane przyczyny niewłaściwego stosowania inhibitorów pompy protonowej, “Terapia i Leki” 2014.
4. Uździcki A., Wybrane doniesienia na temat zagrożeń i powikłań związanych z terapią przy użyciu inhibitorów pompy protonowej, “Farmacja Współczesna” 2017.
5. Wolska J., Rola inhibitorów pompy protonowej w uszkodzeniu nerek – ryzyko stosowania preparatów OTC, “Farmacja Polska” 2019.
6. Marlicz W. i in., Enteropatia indukowana NLPZ i IPP — istotny i niedoceniany problem kliniczny, “Gastroenterologia Kliniczna” 2014.