Autorki: Magalena Pałdyna1, Karolina Rutkowska1,2, Ewelina Biało-Wójcicka1,2
1. Oddział Dermatologii Dorosłych, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
2. Zakład Dermatologii Dorosłych, Instytut Nauk Medycznych, Wydział Medyczny, Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie
Wprowadzenie
Receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGFR) jest śródbłonową glikoproteiną wykazującą ekspresję w wielu komórkach pochodzenia epidermalnego, warunkując ich prawidłowe funkcjonowanie [1]. Wykazuje także nadekspresję w wielu guzach litych, w tym przewodu pokarmowego, co przyczynia się do niekontrolowanej proliferacji, migracji i angiogenezy komórek nowotworowych [2]. Inhibitory receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor inhibitors – EGFRI), do których należy panitumumab, są stosowane w leczeniu pacjentów z nowotworami pochodzenia nabłonkowego, w tym z zaawansowanym rakiem jelita grubego [3]. Z uwagi na działanie celowane są one pozbawione poważnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych, jak to ma miejsce w przypadku klasycznych chemioterapeutyków, jednak wykazują działanie niepożądane związane z ekspresją EGFR w komórkach naskórka, gruczołów łojowych i nabłonku mieszków włosowych [3]. Najczęstsze działania niepożądane EGFRI, czyli osutka grudkowo-krostkowa, paronychia, nieprawidłowości regulacji wzrostu włosów, świąd i suchość, zostały zebrane w akronim PRIDE (papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalities of hair growth, itching, and dryness due to EGFR inhibitors) [4].
Opis przypadku
Pacjent 64-letni z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, po zawale mięśnia sercowego w przeszłości, leczony paliatywnie z powodu rozsianego raka zgięcia esiczo-odbytniczego został przyjęty na Oddział Dermatologii Dorosłych Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego (MSSW) możliwie jak najszybciej z powodu rozsianej, nasilonej osutki grudkowo-krostkowej, najbardziej zaznaczonej na skórze głowy oraz górnej części tułowia. Pacjent był w czasie leczenia raka okrężnicy – wykonano laparoskopową resekcję okrężnicy z następczą chemioterapią wg schematu FOLFIRI (irynotekan, folian wapniowy, fluorouracyl) z panitumumabem, a następnie panitumumabem w monoterapii. Od rozpoczęcia chemioterapii wg schematu FOLFIRI z panitumumabem występowała toksyczność skórna określana przez onkologów na stopień 1./2. wg skali National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0. Zaostrzenie zmian skórnych wystąpiło 2 tygodnie przed przyjęciem na Oddział Dermatologii. Zmianom skórnym towarzyszył nasilony świąd.
Przy przyjęciu pacjent był w stanie ogólnym dość dobrym. Na skórze głowy, tułowia i kończyn występowały rozsiane grudki oraz krostki na rumieniowym podłożu, o największym nasileniu na twarzy, skórze owłosionej głowy oraz klatki piersiowej. W tych lokalizacjach widoczne były dodatkowo strupy oraz znaczna ilość przyschniętej żółtawej wydzieliny (ryc. 1–3). W zakresie bocznych wałów paznokciowych palców rąk i stóp występował rumień oraz niewielki obrzęk. Nie obserwowano zmian śluzówkowych. Nasilenie wykwitów oceniono na stopień 3. wg National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższony poziom białka C-reaktywnego (92,3 mg/l, N < 5 mg/l), hipomagnezemię (0,38 mmol/l, N: 0,73–1,06 mmol/l), podwyższone stężenie glukozy (287 mg/dl, N: 61–100 mg/dl) i hemoglobiny glikowanej (9,92 proc., N: 4–6 proc.). Włączono leczenie doksycykliną w dawce 200 mg/dobę oraz deksametazonem w dawce początkowej 8 mg/dobę, intensywną insulinoterapię oraz wyrównywano zaburzenia elektrolitowe. Miejscowo stosowano preparaty antyseptyczne oraz emolienty. Po zastosowanym leczeniu uzyskano poprawę stanu miejscowego, prawie całkowite ustąpienie zmian skórnych. Po 5 dniach terapii odstawiono glikokortykosteroidy ogólne, utrzymano leczenie doksycykliną.
Omówienie
Zmiany skórne są najczęstszymi działaniami niepożądanymi EGFRI, występują choćby u 90 proc. pacjentów leczonych EGFRI [2,5,6]. Wynikają z bezpośredniego wpływu leku na receptory w komórkach naskórka, gruczołów łojowych i nabłonku mieszków włosowych [1].
Przekaźnictwo przy udziale EGFR jest najważniejsze dla prawidłowego funkcjonowania wymienionych struktur oraz ich regeneracji, a w przypadku hamowania EGFR dochodzi do zaburzeń funkcjonowania komórek, promowania stanu zapalnego, zaburzenia integralności naskórka, ścieńczenia warstwy kolczystej, wystąpienia suchości i świądu [1].
Osutka grudkowo-krostkowa występuje zwykle w czasie pierwszych 2–4 tygodni leczenia u 20–80 proc. pacjentów [2, 3, 5]. Zmiany są opisywane jako delikatne, rumieniowe grudki i krosty przymieszkowe, z tendencją do pojawiania się w miejscach o zwiększonym występowaniu gruczołów łojowych, tak zwanych okolicach łojotokowych, skórze głowy, szczególnie twarzy, klatce piersiowej i górnej części pleców [2]. Choć zmiany są opisywane jako trądzikopodobne, to w przeciwieństwie do trądziku nie występują zaskórniki [2]. Typowa lokalizacja zmian na skórze głowy, twarzy oraz w górnej części tułowia na kształt litery V jest wiązana z możliwą fotonadwrażliwością [2]. Ta hipoteza znajduje również uzasadnienie patofizjologiczne, ponieważ przy hamowaniu sygnalizacji przez EGFR może dochodzić do nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych wskutek promieniowania ultrafioletowego [1].
Suchość skóry oraz świąd są częstymi i dokuczliwymi działaniami niepożądanymi EGFRI [2,5]. Suchość skóry może prowadzić do pęknięć naskórka, powodujących ból oraz sprzyjać nadkażeniom [2,7]. Uszkodzenie bariery naskórkowej powoduje wtórne infekcje choćby u 40 proc. pacjentów, najczęściej o etiologii Staphylococcus aureus, w dalszej kolejności wirusem Herpes simplex [1,7]. Co więcej, na skórze pacjentów stwierdza się zwiększoną kolonizację Demodex folliculorum, głównie w zakresie zmian trądzikopodobnych [8]. Nadkażenie zmian skórnych może odpowiadać za manifestacje skórne występujące na późniejszych etapach leczenia [2].
Dane dotyczące występowania zmian paznokciowych są ograniczone. W metaanalizie obejmującej 2107 pacjentów zmiany paznokciowe wystąpiły u 17,2 proc. z nich. Należą do nich paronychia i zmiany podobne do ziarniniaka naczyniowego, z towarzyszącym zaczerwienieniem, obrzękiem oraz bolesnością wałów paznokciowych. Do innych opisywanych zmian należą: onycholiza, kruchość oraz przebarwienia płytki paznokciowej [9].
W przebiegu leczenia EGFRI bardzo rzadko występują ciężkie zmiany polekowe, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [6,10]. W metaanalizie dotyczącej 8998 pacjentów nie opisano przypadków śmiertelnych spowodowanych zmianami skórnymi [10]. Ponadto dane z metaanaliz wskazują na pozytywną korelację nasilenia zmian skórnych ze skutecznością leczenia onkologicznego [11]. Niemniej wystąpienie zmian skórnych wiąże się z obniżeniem jakości życia pacjentów oraz wpływa na dalsze leczenie [2,6]. Z uwagi na wystąpienie skórnych działań niepożądanych w czasie terapii EGFRI około 3/4 pacjentów ma czasowo wstrzymane leczenie, ponad połowa zredukowaną dawkę leku, a 1/3 z nich całkowicie rezygnuje z terapii [6].
Proponowanym postępowaniem jest ocena nasilenia zmian skórnych na podstawie ich morfologii i zajmowanej powierzchni skóry (body surface area – BSA). Najczęściej używana jest skala amerykańska National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v5.0) (tab. 1) [12]. Stopniowanie nasilenia zmian skórnych jest przydatne w dobraniu odpowiedniego leczenia [2,3]. W terapii łagodnych zmian na ograniczonej powierzchni wystarczające może być leczenie miejscowe antybiotykami oraz glikokortykosteroidami (GKS) o niskiej sile działania [2,3]. Przy zmianach bardziej nasilonych konieczne staje się włączenie antybiotykoterapii ogólnej, a preferowaną grupę leków stanowią tetracykliny z uwagi na dodatkowe działanie przeciwzapalne [2,3]. Alternatywą w przypadku bardziej nasilonych zmian skórnych są miejscowe GKS o dużej sile działania, izotretynoina stosowana doustnie oraz GKS ogólne [2]. Wydaje się, iż korzystnym rozwiązaniem jest stosowanie połączenia kwasu fusydowego cechującego się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego z betametazonem, zwłaszcza w kremie wzbogaconym w lipidy, co dodatkowo wpływa na poprawę funkcji bariery naskórkowej [13].
Poza wspomnianym wcześniej leczeniem interwencyjnym stosowanym u pacjentów, u których wystąpiły już zmiany skórne, zwraca się uwagę na terapię prewencyjną. Skuteczność tego leczenia polegającego na stosowaniu tetracykliny, doksycykliny bądź minocykliny w zapobieganiu nasilonym skórnym działaniom niepożądanym EGFRI została udowodniona w licznych badaniach klinicznych z randomizacją [14–18]. Postępowaniem standardowym i rekomendowanym przez wielu autorów jest stosowanie doksycykliny w dawce dobowej 100–200 mg lub minocykliny w dawce dobowej 100 mg już od pierwszego dnia leczenia EGFRI przez minimum 8 tygodni u wszystkich pacjentów bez istniejących przeciwwskazań [2,19]. W badaniu STEPP zmiany skórne o nasileniu odpowiadającym stopniowi 2. lub wyższym wystąpiły u 29 proc. pacjentów leczonych prewencyjnie i u 62 proc. w grupie kontrolnej, średnio po 2 tygodniach terapii. Leczenie prewencyjne w tym badaniu polegało na stosowaniu doksycykliny doustnie, miejscowych glikokortykosteroidów w połączeniu z preparatami nawilżającymi i fotoprotekcją [15]. Skuteczność terapii prewencyjnej złożonej z minocykliny oraz miejscowych glikokortykosteroidów potwierdziło badanie J-STEPP, w którym zmiany skórne odpowiadające stopniowi 2. lub wyższym wystąpiły u 21 proc. pacjentów stosujących leczenie prewencyjne i u 62 proc. w grupie kontrolnej [16].
Ograniczeniem przytoczonych badań są małe grupy badanych pacjentów oraz krótki czas obserwacji. Nowsze badania, w większej grupie badanych, nie wykazują przewagi leczenia prewencyjnego doksycykliną w dawce 100 mg dziennie nad leczeniem interwencyjnym w zapobieganiu nasilonym zmianom skórnym oraz nie wykazują istotnych różnic pomiędzy dwoma grupami pod względem czasu leczenia onkologicznego, opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki leku oraz przeżycia pacjentów [20]. W badaniu 515 pacjentów stwierdzono występowanie osutki trądzikopodobnej u 78,6 proc. pacjentów leczonych prewencyjnie i 94,4 proc. leczonych interwencyjnie, niezależnie od stopnia nasilenia zmian skórnych. Co ciekawe, częstsze występowanie nasilonych zmian skórnych, paronychii oraz konieczność modyfikacji leczenia EGFRI stwierdzono w grupie stosującej leczenie prewencyjne w porównaniu z grupą leczoną interwencyjnie. Mimo to mniejsza całkowita liczba pacjentów leczonych prewencyjnie wymagała konsultacji dermatologicznej [21]. W praktyce profilaktyka przy zastosowaniu antybiotyku z grupy tetracyklin nie jest jednak szeroko stosowana [21]. W badaniu ankietowym przeprowadzonym w USA jedynie 21 proc. pacjentów podało stosowanie antybiotyków w terapii prewencyjnej [22]. Do innych działań profilaktycznych, które powinny być zalecane pacjentom od początku leczenia EGFRI, należą: krótkie kąpiele w letniej wodzie, używanie delikatnych środków myjących o neutralnym pH, codzienne używanie preparatów nawilżających pozbawionych substancji zapachowych – preferowane są kremy zamiast balsamów, codzienne używanie preparatów z filtrem SPF (sun protection factor) o numerze co najmniej 30 [2,19].
Dodatkowo, jeżeli jest to możliwe, pacjenci powinni unikać: intensywnego pocierania ręcznikiem, suszenia włosów gorącym powietrzem, golenia, noszenia syntetycznych ubrań, noszenia ciasnych butów, manipulacji przy skórze, w tym w okolicy paznokci, np. wycinania czy obgryzania skórek, nadmiernego ciepła i wilgoci, bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, kontaktu z rozpuszczalnikami, detergentami i środkami czyszczącymi [2,19]. Bardzo ważna jest edukacja pacjentów, która może przyczynić się do zwiększenia przestrzegania zaleceń pielęgnacyjnych [13,23].
Wnioski
Celowane terapie onkologiczne są coraz powszechniej stosowane, co przyczynia się do częstego występowania działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem. Do najczęstszych działań niepożądanych EGFRI należą zmiany skórne. Ważne jest, aby pacjenci onkologiczni byli pod stałą opieką dermatologiczną, co umożliwi jak najwcześniejsze rozpoznanie toksyczności skórnych i szybkie włączenie leczenia interwencyjnego. Choć podkreśla się dużą wartość postępowania profilaktycznego, nie jest ono powszechnie stosowane. Konieczne są dalsze badania potwierdzające skuteczność stosowania antybiotykoterapii doustnej w leczeniu prewencyjnym.
Konflikt interesów
Autorki nie zgłaszają konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. Holcmann M., Sibilia M.: Mechanisms underlying skin disorders induced by EGFR inhibitors. Mol Cell Oncol 2015, 2, e1004969.
2. Guggina L.M., Choi A.W., Choi J.N.: EGFR inhibitors and cutaneous complications: a practical approach to management. Oncol Ther 2017, 5, 135-148.
3. Beech J., Germetaki T., Judge M., Paton N., Collins J., Garbutt A., et al.: Management and grading of EGFR inhibitor-induced cutaneous toxicity. Future Oncol 2018, 14, 2531-2541.
4. Bhanja D.B., Sil A., Punithakumar E.J., Panigrahi A., Das A., Biswas S.K.: PRIDE syndrome. Postgraduate Med J 2021, 97, 489-490.
5. Lacouture M.E., Anadkat M., Jatoi A., Garawin T., Bohac C., Mitchell E.: Dermatologic toxicity occurring during anti-EGFR monoclonal inhibitor therapy in patients with metastatic colorectal cancer: a systematic review. Clin Colorectal Cancer 2018, 17, 85-96.
6. Li Y., Fu R., Jiang T., Duan D., Wu Y., Li C., et al.: Mechanism of lethal skin toxicities induced by epidermal growth factor receptor inhibitors and related treatment strategies. Front Oncol 2022, 12, 804212.
7. Eilers R.E. Jr., Gandhi M., Patel J.D., Mulcahy M.F., Agulnik M., Hensing T., et al.: Dermatologic infections in cancer patients treated with epidermal growth factor receptor inhibitor therapy. J Natl Cancer Inst 2010, 102, 47-53.
8. Gerber P.A., Kukova G., Buhren B.A., Homey B.: Density of Demodex folliculorum in patients receiving epidermal growth factor receptor inhibitors. Dermatology 2011, 222, 144-147.
9. Garden B.C., Wu S., Lacouture M.E.: The risk of nail changes with epidermal growth factor receptor inhibitors: a systematic review of the literature and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2012, 67, 400-408.
10. Jatoi A., Nguyen P.L.: Do patients die from rashes from epidermal growth factor receptor inhibitors? A systematic review to help counsel patients about holding therapy. Oncologist 2008, 13, 1201-1204.
11. Jaka A., Gutierrez-Rivera A., Lopez-Pestana A., del Alcazar E., Zubizarreta J., Vildosola S., et al.: Predictors of tumor response to cetuximab and panitumumab in 116 patients and a review of approaches to managing skin toxicity. Actas Dermosifiliogr 2015, 106, 483-492.
12. National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Draft 1 [cited 2016 Jan 5]: Available from: URL: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. Access: 27 February 2023.
13. Annunziata M.C., De Stefano A., Fabbrocini G., Leo S., Marchetti P., Romano M.C., et al.: Current recommendations and novel strategies for the management of skin toxicities related to anti-EGFR therapies in patients with metastatic colorectal cancer. Clin Drug Investig 2019, 39, 825-834.
14. Jatoi A., Rowland K., Sloan J.A., Gross H.M., Fishkin P.A., Kahanic S.P., et al.: Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin rashes: results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB). Cancer 2008, 113, 847-853.
15. Lacouture M.E., Mitchell E.P., Piperdi B., Pillai M.V., Shearer H., Iannotti N., et al.: Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-emptive skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010, 28, 1351-1357.
16. Kobayashi Y., Komatsu Y., Yuki S., Fukushima H., Sasaki T., Iwanaga I., et al.: Randomized controlled trial on the skin toxicity of panitumumab in Japanese patients with metastatic colorectal cancer: hGCSG1001 study; J-STEPP. Future Oncol 2015, 11, 617-627.
17. Arrieta O., Vega-González M.T., López-Macías D., Martínez-Hernández J.N., Bacon-Fonseca L., Macedo-Pérez E.O., et al.: Randomized, open-label trial evaluating the preventive effect of tetracycline on afatinib induced-skin toxicities in non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 2015, 88, 282-288.
18. Yamada M., Iihara H., Fujii H., Ishihara M., Matsuhashi N., Takahashi T., et al.: Prophylactic effect of oral minocycline in combination with topical steroid and skin care against panitumumab-induced acneiform rash in metastatic colorectal cancer patients. Anticancer Res 2015, 35, 6175-6181.
19. Hofheinz R.D., Deplanque G., Komatsu Y., Kobayashi Y., Ocvirk J., Racca P., et al.: Recommendations for the prophylactic management of skin reactions induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumors. Oncologist 2016, 21, 1483-1491.
20. Raimondi A., Corallo S., Lonardi S., Antoniotti C., Rimassa L., Amatu A., et al.: Systemic doxycycline for pre-emptive treatment of anti-EGFR-related skin toxicity in patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line panitumumab-based therapy: a post hoc analysis of the Valentino study. Support Care Cancer 2021, 29, 3971-3980.
21. Antonetti P., Fargnoli M.C., Porzio G., Salvatore L., Filippi R., Ghidini M., et al.: A multicenter study of skin toxicity management in patients with left-sided, RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer treated with first-line anti-EGFR-based doublet regimen: is there room for improvement? Support Care Cancer 2022, 30, 2455-2465.
22. Sangaré L., Divita A., Rehn M., McNamara M., Lowe K.A.: Navigating metastatic colorectal treatment options in the USA: a survey of patient acceptance of skin toxicities associated with Vectibix. Support Care Cancer 2021, 29, 6731-6740.
23. Thaler J., Karthaus M., Mineur L., Greil R., Letocha H., Hofheinz R., et al.: Skin toxicity and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer during first-line panitumumab plus FOLFIRI treatment in a single-arm phase II study. BMC Cancer 2012, 12, 438.
| PEŁNA TREŚĆ ARTYKUŁU |  |
