Wymiana jednego preparatu na drugi może wydawać się nieskomplikowana, gdy zawierają tę samą substancję czynną w identycznej dawce. Sprawa jednak komplikuje się w przypadku preparatów o modyfikowanym uwalnianiu. Odmienności w postaci leku, a co za tym idzie – w jego farmakokinetyce, potrafią znacząco oddziaływać na uzyskanie pożądanego rezultatu leczenia. W efekcie decydują one o efektywności oraz bezpieczeństwie leczenia.
Kiedy możemy mówić o odpowiedniku leku referencyjnego?
Preparat pierwotny, określany również jako referencyjny bądź innowacyjny, to pierwszy dopuszczony do obrotu lek zawierający daną substancję czynną w określonej postaci farmaceutycznej i wskazaniu. Proces jego rejestracji bazuje na kompleksowej dokumentacji obejmującej badania laboratoryjne, przedkliniczne i kliniczne, które potwierdzają skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania. Odpowiednik (lek generyczny) musi mieć ten sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych oraz identyczną postać farmaceutyczną co lek referencyjny, a jego wprowadzenie na rynek wymaga udowodnienia biorównoważności. Testy biorównoważności in vivo realizowane są na grupie zdrowych ochotników, analizując przebieg stężeń substancji czynnej we krwi i najważniejsze parametry farmakokinetyczne, takie jak AUC i Cmax. Preparat kwalifikuje się jako biorównoważny, jeżeli 90% granice ufności dla AUC i Cmax mieszczą się w zakresie 80–125% wartości leku referencyjnego [1].
W niektórych sytuacjach, zwłaszcza dla substancji dobrze rozpuszczalnych i gwałtownie wchłaniających się (I klasa BCS), dopuszcza się ocenę podobieństwa produktów doustnych na podstawie badań in vitro. Wyniki takich testów nie mogą jednak zastąpić badań in vivo w przypadku tabletek lub kapsułek o przedłużonym lub kontrolowanym uwalnianiu. Mimo iż odpowiednik może odbiegać od pierwotnego preparatu np. składem substancji pomocniczych, zakłada się równoważność terapeutyczną. Dzięki temu etap przedrejestracyjny dla leków generycznych jest skrócony, z zapewnieniem bezpieczeństwa oraz efektywności leczenia [1,2].
Co mówią przepisy o zamianie leków przez farmaceutę?
Zgodnie z polskim prawem farmaceuta ma obowiązek informowania pacjenta o możliwości zakupu tańszego odpowiednika. Placówka apteczna musi umożliwić dostęp do preparatu o tej samej nazwie międzynarodowej, dawce i postaci farmaceutycznej, którego stosowanie nie wiąże się z różnicami terapeutycznymi.
W przypadku leków refundowanych zamiennik musi mieć te same wskazania refundacyjne, a jego cena nie może przekraczać limitu finansowania ani ceny leku z recepty. Pacjent ma prawo wybrać preparat tańszy, droższy lub pełnopłatny, a także opakowanie różniące się liczbą dawek o maksymalnie 10% [2,3].
Problematyka zamiany leków o zmodyfikowanym uwalnianiu
Choć kryteria biorównoważności i przepisy jasno określają zasady zamiany, nie wszystkie przypadki są jednoznaczne. Brak wątpliwości pojawia się zwykle przy lekach doustnych o natychmiastowym uwalnianiu. Art. 15 ust. 10 ustawy Prawo farmaceutyczne mówi, iż „różne postacie farmaceutyczne doustne o natychmiastowym uwalnianiu uważa się za tę samą postać farmaceutyczną”, co oznacza, iż zamiana kapsułek na tabletki czy syropu na tabletki (po odpowiednim przeliczeniu dawki) jest dopuszczalna [4].
Odmienności w procesie produkcji mogą oddziaływać na tempo i sposób uwalniania leku w organizmie, co może prowadzić do modyfikacji profilu stężenia substancji czynnej w osoczu, a w konsekwencji – skuteczności i bezpieczeństwa terapii.
Leki o modyfikowanym uwalnianiu to takie, w których tempo, miejsce lub profil uwalniania substancji czynnej różni się od standardowych postaci. Efekt ten uzyskuje się dzięki specjalnej formulacji lub technologii produkcji. Do najczęstszych odmian należą preparaty o przedłużonym, opóźnionym, pulsacyjnym, przyspieszonym oraz kontrolowanym uwalnianiu. Choć nazwy handlowe często zawierają oznaczenia typu XR, SR, LA czy Depo, najważniejsze jest to, iż każda z tych postaci może mieć odmienny profil farmakokinetyczny. Farmaceuta pracujący „za pierwszym stołem” zwykle nie ma narzędzi ani danych, które pozwoliłyby w pełni ocenić równoważność dwóch leków o modyfikowanym uwalnianiu. Każda tego typu wymiana wymaga wyjątkowej rozwagi – bo w grę wchodzi nie tylko realizacja recepty, ale przede wszystkim zdrowie pacjenta [2].
Zamiana leków o zmodyfikowanym uwalnianiu na przykładzie trazodonu
Dobitnie obrazuje rozmiar trudności przykład trazodonu. choćby przy identycznej dawce efekt terapeutyczny potrafi się istotnie różnić w zależności od postaci farmaceutycznej [5–7].
W Polsce refundowane są tylko preparaty trazodonu o kontrolowanym (CR) i przedłużonym (XR) uwalnianiu. Seniorzy powyżej 65. roku życia mogą otrzymać je w programie bezpłatnych leków. Postać IR nie podlega refundacji [8].
Trazodon występuje w trzech formach:
- IR (natychmiastowe uwalnianie),
- CR (kontrolowane uwalnianie),
- XR (przedłużone uwalnianie raz na dobę).
Postać IR to lek o szybkim narastaniu stężenia do Cmax w ciągu 1–2 godzin i krótkim T1/2 (5–8 h), co wymusza 2–3 podania dziennie [5]. Warto jednak szczególnie podkreślić ryzyko hipotonii ortostatycznej wynikającej z blokowania receptorów alfa-adrenergicznych. IR osiąga wyższe Cmax i szybciej, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Mniejsze dawki oraz formy CR i XR wiążą się z mniejszym ryzykiem, co ma znaczenie u pacjentów starszych, z chorobami serca lub przyjmujących leki hipotensyjne.
IR powinno być stosowane w wąskim zakresie wskazań. Jako lek nasenny – ostrożnie, preferując CR. choćby u młodych osób IR powinno być krótkotrwałe, chyba iż konieczne jest jego działanie przeciwdepresyjne lub przeciwlękowe [9].
IR ma dawkę 50 mg i jest niepodzielna, co dodatkowo zmniejsza możliwości dostosowania dawki [5]. CR charakteryzuje się niższym Cmax i dłuższym czasem do jego osiągnięcia, co pozwala na rzadsze podania i łagodniejsze zmiany stężenia [6]. XR „wygładza” profil stężenia, osiągając Cmax po 6–8 h i T1/2 10–13 h, umożliwiając podanie raz na dobę [7].
Siła działania trazodonu zależy nie tylko od powinowactwa do receptorów, ale także od szybkości narastania stężenia. IR prowadzi do szybszego wysycenia receptorów, co przekłada się na silniejszy efekt uspokajający, ale też większe ryzyko działań niepożądanych [5]. CR i XR generują analogiczne rezultaty terapeutyczne w sposób bardziej stopniowy [6,7].
Skuteczność przeciwdepresyjna trazodonu koreluje ze stężeniem w stanie stacjonarnym. Różnice między IR, CR i XR pokazują, iż zamiana leków o modyfikowanym uwalnianiu nie jest trywialna [5–7].
Odpowiedzialność farmaceuty przy zamianie leku
Podjęcie decyzji o wymianie preparatu o modyfikowanym uwalnianiu wiąże się z dużą odpowiedzialnością zawodową. Ustawa o zawodzie farmaceuty (art. 28) zobowiązuje do działania z należytą starannością, w poszanowaniu praw pacjenta i zgodnie z aktualną wiedzą.
Obowiązkiem farmaceuty jest również dostarczanie pacjentowi wiarygodnych informacji o lekach, ich działaniu i możliwych interakcjach. W przypadku leków o modyfikowanym uwalnianiu jest to szczególnie trudne. Brak pełnych danych farmakokinetycznych w aptece zwiększa ryzyko decyzji, która może obniżyć skuteczność terapii lub zwiększyć ryzyko działań niepożądanych [10].
Z tego względu, prezentując pacjentowi możliwe warianty, farmaceuta powinien podkreślić, iż w przypadku trazodonu – ze względu na różnice w uwalnianiu i refundacji – kontynuacja terapii w formie zaleconej przez lekarza ma najważniejsze znaczenie.
Piśmiennictwo:
- Lewek P, Kardas P. Leki generyczne: korzyści i ryzyko wynikające z zamiany. The Journal of Family Practice 2010;59(11):634-640.
- Odpowiedź w sprawie substytucji w obszarze leków o zmodyfikowanym uwalnianiu konsultant krajowej w dziedzinie farmacji aptecznej, dr n.farm. Bożeny Grimling, 12.10.2021 r. dost. online: https://www.nia.org.pl/wp-content/uploads/2021/10/Odpowiedz%CC%81-w-sprawie-substytucji-w-obszarze-leko%CC%81w-o-zmodyfikowanym-uwalnianiu-13.10.2021-pop.pdf
- Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych.
- Ustawa z 6 września 2001 roku Prawo Farmaceutyczne
- Stahl SM. CNS Spectr. 2009; 14 (10): 536-546.
- Monteleone P, et al. Ital J Neurol. Sci. 1993. 14 (6): 443-449.
- Fagiolini A, et al. Clin Neuropharmacol. 1990; 13 (Suppl 1): S84-S89.
- Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 17 września 2025 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 października 2025 r.
- Kapłon-Cieślicka A. (2019). Postać farmaceutyczna trazodonu a ryzyko hipotonii ortostatycznej – niedoceniany problem? Spojrzenie kardiologa. Świat Medycyny i Farmacji, 32–36.
- Ustawa z dnia 10 grudnia 2020 r. o zawodzie farmaceuty
