Zamiana leków o modyfikowanym uwalnianiu

mgr.farm 7 godzin temu

Lek oryginalny, nazywany też referencyjnym lub innowacyjnym, jest pierwszym dopuszczonym do obrotu preparatem zawierającym określoną substancję czynną w danej postaci farmaceutycznej i wskazaniu. Jego rejestracja opiera się na pełnej dokumentacji obejmującej badania laboratoryjne, przedkliniczne oraz kliniczne, które potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Odpowiednik (lek generyczny) musi posiadać ten sam jakościowy i ilościowy skład substancji czynnych oraz tę samą postać farmaceutyczną co lek referencyjny, a jego wprowadzenie na rynek wymaga udowodnienia biorównoważności. Badania biorównoważności in vivo prowadzi się na grupie zdrowych ochotników, porównując profile stężeń leku we krwi i analizując najważniejsze parametry farmakokinetyczne, takie jak powierzchnia pola pod krzywą stężenia leku w osoczu (AUC) oraz maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax). Preparat uznaje się za biorównoważny, jeżeli w 90% granice ufności dla AUC i Cmax mieszczą się w zakresie 80–125% wartości parametrów leku referencyjnego [1].

W określonych przypadkach, szczególnie dla substancji dobrze rozpuszczalnych i gwałtownie wchłaniających się (I klasa BCS), dopuszcza się ocenę podobieństwa produktów doustnych na podstawie badań in vitro uwalniania substancji czynnej. Wyniki takich testów nie mogą jednak zastąpić badań farmakokinetycznych in vivo w przypadku tabletek lub kapsułek o przedłużonym lub kontrolowanym uwalnianiu. Przy spełnieniu tych warunków zakłada się równoważność terapeutyczną, choć zamiennik może różnić się od leku oryginalnego m.in. składem substancji pomocniczych. Dzięki temu etap przedrejestracyjny dla leków generycznych jest skrócony w porównaniu do leków innowacyjnych, przy zachowaniu bezpieczeństwa i skuteczności terapii [1,2].

Co mówią przepisy o zamianie leków przez farmaceutę?

Polskie przepisy zobowiązują farmaceutę do informowania pacjenta o możliwości zakupu tańszego odpowiednika przepisanego leku. Apteka ma obowiązek zapewnić dostęp do preparatu o tej samej nazwie międzynarodowej, dawce i postaci farmaceutycznej, którego stosowanie nie wiąże się z różnicami terapeutycznymi.

W przypadku leków refundowanych zamiennik musi mieć takie same wskazania refundacyjne, a jego cena nie może przekraczać limitu finansowania ani ceny leku z recepty. Pacjent ma prawo wybrać preparat tańszy, droższy lub pełnopłatny, a także opakowanie różniące się liczbą dawek o maksymalnie 10% [2,3].

Problematyka zamiany leków o zmodyfikowanym uwalnianiu

Choć kryteria biorównoważności i przepisy jasno określają, kiedy można wydać pacjentowi lek generyczny zamiast oryginalnego, nie wszystkie sytuacje są równie oczywiste. Brak wątpliwości pojawia się zwykle w przypadku leków doustnych o natychmiastowym uwalnianiu. Art. 15 ust. 10 ustawy Prawo farmaceutyczne stanowi, iż „różne postacie farmaceutyczne doustne o natychmiastowym uwalnianiu uważa się za tę samą postać farmaceutyczną”, co oznacza, iż zamiana kapsułek na tabletki czy syropu na tabletki (po odpowiednim przeliczeniu dawki) jest postępowaniem prawidłowym [4].

Inaczej wygląda sytuacja, gdy mamy do czynienia z preparatami o modyfikowanym uwalnianiu. choćby przy tej samej substancji czynnej i identycznej dawce różnice w technologii wytwarzania mogą wpływać na tempo i sposób uwalniania leku w organizmie. To z kolei może zmieniać profil stężenia substancji we krwi, a w konsekwencji – skuteczność i bezpieczeństwo terapii.

Leki o modyfikowanym uwalnianiu to takie, w których tempo, miejsce lub profil uwalniania substancji czynnej różni się od standardowych postaci o natychmiastowym działaniu podawanych tą samą drogą. Efekt ten uzyskuje się dzięki specjalnej formulacji lub technologii produkcji. Do najczęściej spotykanych odmian należą preparaty o przedłużonym, opóźnionym, pulsacyjnym, przyspieszonym oraz kontrolowanym uwalnianiu. Choć w nazwach handlowych często pojawiają się oznaczenia sugerujące sposób działania – takie jak prolongatum, retard, XR, SR, LA czy Depo – kluczowym zagadnieniem nie jest samo nazewnictwo, ale to, iż każda z tych postaci może mieć odmienny profil farmakokinetyczny. Różnice w szybkości i dynamice uwalniania substancji czynnej mogą przekładać się na inne stężenia leku we krwi, a tym samym na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Problem polega na tym, iż farmaceuta pracujący „za pierwszym stołem” zwykle nie ma narzędzi ani dostępu do danych, które pozwoliłyby w pełni ocenić równoważność dwóch leków o modyfikowanym uwalnianiu. To sprawia, iż każda taka zamiana wymaga szczególnej ostrożności – bo w grę wchodzi nie tylko realizacja recepty, ale przede wszystkim zdrowie i bezpieczeństwo pacjenta [2].

Zamiana leków o zmodyfikowanym uwalnianiu na podstawie preparatów z trazodonem

Zamiana leków o zmodyfikowanym uwalnianiu na podstawie preparatów z trazodonem
Przykład zamiany leków zawierających trazodon doskonale ilustruje skalę problemu związanego z farmakokinetyką i farmakodynamiką leków o modyfikowanym uwalnianiu. choćby przy identycznej dawce substancji czynnej efekt terapeutyczny może się znacząco różnić w zależności od postaci farmaceutycznej [5-7].

W Polsce refundacją objęte są wyłącznie preparaty trazodonu o kontrolowanym (CR) i przedłużonym (XR) uwalnianiu, w określonych wskazaniach. Seniorzy powyżej 65. roku życia mogą dodatkowo otrzymać te postacie w programie bezpłatnych leków (znajdują się na tzw. liście senioralnej). Postać o natychmiastowym uwalnianiu (IR) nie podlega natomiast refundacji [8].

Lek zawierający trazodon występuje w trzech formach:

o natychmiastowym uwalnianiu (IR),
o kontrolowanym walnianiu (CR),
o przedłużonym uwalnianiu do stosowania raz na dobę (XR).

Modyfikacja postaci farmaceutycznej wpływa przede wszystkim na farmakokinetykę leku, a w konsekwencji może zmieniać również efekt farmakodynamiczny, czyli receptorowy. Postać IR, historycznie pierwsza, to lek o szybkim narastaniu stężenia do Cmax w ciągu 1–2 godzin od podania i relatywnie krótkim T1/2 w zakresie 5–8 godzin, co wymusza 2–3 podania dziennie w terapii depresji [5].

Należy jednak zwrócić szczególną uwagę na ryzyko spadków ciśnienia tętniczego przy stosowaniu formy IR. Hipotonia ortostatyczna u pacjentów przyjmujących trazodon wynika z blokowania receptorów alfa-adrenergicznych. Ryzyko spadku ciśnienia jest tym większe, im wyższe jest stężenie leku w osoczu. Postać klasyczna (IR) charakteryzuje się osiąganiem znacząco wyższego szczytowego stężenia leku w osoczu (Cmax) oraz krótszym czasem jego osiągnięcia w porównaniu do postaci CR (o kontrolowanym uwalnianiu). Ten gwałtowny i wysoki pik stężenia (Cmax) bezpośrednio przekłada się na podwyższone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, w tym hipotonii ortostatycznej. Stosowanie mniejszych dawek oraz preparatów o przedłużonym uwalnianiu (CR, XR) wiąże się z mniejszym ryzykiem spadków ciśnienia, co ma szczególne znaczenie u pacjentów w podeszłym wieku, obciążonych chorobami kardiologicznymi lub przyjmujących leki hipotensyjne.

Z uwagi na większe ryzyko działań niepożądanych, postać IR powinna być stosowana jedynie w wąskim zakresie wskazań. U pacjentów wymagających minimalizacji efektów hipotensyjnych trazodon jako lek nasenny należy podawać ostrożnie, preferując postać CR. choćby u osób młodych, bez chorób sercowo-naczyniowych, stosowanie IR powinno być krótkotrwałe i ograniczone do początkowego etapu terapii, chyba iż konieczne jest wykorzystanie jego działania przeciwdepresyjnego lub przeciwlękowego [9].

Dodatkowo, forma IR ma wyjściową dawkę 50 mg i jest niepodzielną tabletką, co oznacza, iż nie jest możliwe podanie mniejszej dawki, np. 25 mg, co również ogranicza elastyczność dawkowania u pacjentów wrażliwych na działanie leku [5].

Postać CR charakteryzuje się kontrolowanym uwalnianiem, niższym Cmax i dłuższym czasem do osiągnięcia stężenia maksymalnego, co pozwala na rzadsze podania (zwykle 2 razy dziennie) i łagodniejsze zmiany stężenia w osoczu w ciągu dnia, zmniejszając ryzyko działań niepożądanych związanych ze szczytem dawki [6].

Postać XR znacząco „wygładza” profil stężenia leku, osiągając Cmax w zakresie 6–8 godzin od podania i T1/2 sięgającym 10–13 godzin, co umożliwia podanie raz na dobę [7].

Siła działania leku, zwłaszcza multimodalnego jak trazodon, zależy nie tylko od powinowactwa do konkretnych receptorów i transporterów, ale także od szybkości narastania efektu w funkcji rosnącego stężenia. Szybsze narastanie stężenia i wyższe Cmax dla postaci IR prowadzi do szybszego wysycenia receptorów serotoninowych 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, α1-adrenergicznych (α1A, α1B, α1D) oraz histaminowych H1, co przekłada się na silniejszy efekt uspokajająco-nasenny w pierwszych godzinach po podaniu, ale też na większe ryzyko spadków ciśnienia, zmęczenia czy pogorszenia sprawności psychoruchowej [5].

Postacie CR i XR, dzięki łagodniejszym profilom stężeń, wywołują te same efekty terapeutyczne w sposób bardziej stopniowy, ograniczając jednocześnie ryzyko działań niepożądanych związanych ze szczytem dawki, przy zachowaniu pełnej aktywności przeciwdepresyjnej w ciągu dnia [6,7].

Wykazano, iż skuteczność przeciwdepresyjna trazodonu jest istotnie skorelowana z jego stężeniem w osoczu w stanie stacjonarnym. Różnice w farmakokinetyce między postaciami IR, CR i XR pokazują, iż zamiana leków o zmodyfikowanym uwalnianiu nie jest trywialna i może znacząco wpływać na efekt terapeutyczny oraz profil bezpieczeństwa [5-7].

Odpowiedzialność farmaceuty przy zamianie leku

Decyzja o zamianie leku, zwłaszcza w przypadku preparatów o modyfikowanym uwalnianiu, wiąże się z istotną odpowiedzialnością zawodową farmaceuty. Ustawa o zawodzie farmaceuty (art. 28) zobowiązuje do wykonywania zawodu z należytą starannością, w poszanowaniu praw pacjenta oraz zgodnie z aktualną wiedzą medyczną i farmaceutyczną.

Farmaceuta ma także obowiązek przekazywania pacjentowi rzetelnych informacji o lekach, ich działaniu, adekwatnym stosowaniu i możliwych interakcjach. W praktyce oznacza to, iż przy każdej zamianie należy ocenić, czy pacjent otrzyma preparat o równoważnym profilu działania. W przypadku leków o modyfikowanym uwalnianiu jest to szczególnie trudne. Brak dostępu do pełnych danych farmakokinetycznych w warunkach aptecznych dodatkowo zwiększa ryzyko podjęcia decyzji, która może obniżyć skuteczność terapii lub zwiększyć ryzyko działań niepożądanych [10].

Dlatego, przedstawiając pacjentowi dostępne opcje, farmaceuta powinien jednocześnie podkreślić, iż w przypadku trazodonu – ze względu na różnice w profilu uwalniania i w dostępności refundacyjnej, kontynuacja terapii w postaci wskazanej przez lekarza prowadzącego ma najważniejsze znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.

Piśmiennictwo:

Lewek P, Kardas P. Leki generyczne: korzyści i ryzyko wynikające z zamiany. The Journal of Family Practice 2010;59(11):634-640.
Odpowiedź w sprawie substytucji w obszarze leków o zmodyfikowanym uwalnianiu konsultant krajowej w dziedzinie farmacji aptecznej, dr n.farm. Bożeny Grimling, 12.10.2021 r. dost. online: https://www.nia.org.pl/wp-content/uploads/2021/10/Odpowiedz%CC%81-w-sprawie-substytucji-w-obszarze-leko%CC%81w-o-zmodyfikowanym-uwalnianiu-13.10.2021-pop.pdf
Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych.
Ustawa z 6 września 2001 roku Prawo Farmaceutyczne
Stahl SM. CNS Spectr. 2009; 14 (10): 536-546.
Monteleone P, et al. Ital J Neurol. Sci. 1993. 14 (6): 443-449.
Fagiolini A, et al. Clin Neuropharmacol. 1990; 13 (Suppl 1): S84-S89.
Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 17 września 2025 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 października 2025 r.
Kapłon-Cieślicka A. (2019). Postać farmaceutyczna trazodonu a ryzyko hipotonii ortostatycznej – niedoceniany problem? Spojrzenie kardiologa. Świat Medycyny i Farmacji, 32–36.
Ustawa z dnia 10 grudnia 2020 r. o zawodzie farmaceuty