W ciągu ostatnich czterech lat podwojeniu uległa liczba substancji leczniczych dostępnych dla pacjentów z NZJ w ramach programów lekowych. Zadaniem lekarzy gastroenterologów jest zgodne z aktualną wiedzą pozycjonowanie dostępnych leków w przypadku każdego pacjenta, czyli wybór optymalnego leczenia w indywidualnej postaci choroby.
Tegoroczne modyfikacje zasad refundowanego innowacyjnego leczenia w ramach programów lekowych przyniosły wiele korzystnych zmian dla pacjentów z NZJ. Oprócz złagodzenia kryteriów kwalifikujących do rozpoczęcia terapii, m.in. poprzez obniżenie minimalnej liczby punków w skali Mayo u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) oraz minimalnej liczby punktów w skali CDAI u chorych z chorobą Leśniowskiego-Crohna (ch.L-C), wprowadzony został kolejny lek – upadacytynib.
Według obowiązującego rozporządzenia Ministerstwa Zdrowia w programie lekowym B.55 dla pacjentów z WZJG dostępnych jest siedem substancji czynnych, w tym trzy leki biologiczne: infliksymab (przeciwciało anty-TNFα), wedolizumab (lek antyintegrynowy), ustekinumab (inhibitor interleukiny IL12/23) oraz cztery leki małocząsteczkowe (SMD, small molekule drug), czyli tofacytynib, filgotynib i upadacytynib (inhibitory kinaz janusowych) oraz ozanimod (modulator receptora fosforanu sfingozyny [1]. Zgodnie z zapisami przytoczonego rozporządzenia w programie lekowym B.32 dla pacjentów z ch.L-C dostępnych jest z kolei pięć substancji czynnych, w tym cztery leki biologiczne (infliksymab, adalimumab, wedolizumab, ustekinumab) i jeden lek małocząsteczkowy – upadacytynib.
O ile jeszcze do niedawna, bo do 2022 roku, główną bolączką gastroenterologów zajmujących się leczeniem pacjentów z NZJ w ramach programów lekowych było ograniczenie czasu prowadzenia terapii (do 12 miesięcy dla pacjentów z WZJG oraz 24 miesięcy w przypadku pacjentów z ch.L-C leczonych infliksymabem i wedolizumabem), o tyle w tej chwili pojawia się problem z pozycjonowaniem dostępnych leków. Wyboru pierwszego leku innowacyjnego dokonuje się na podstawie oceny ciężkości choroby, obecności objawów pozajelitowych i chorób współistniejących, wieku pacjenta a także ryzyka polekowych działań niepożądanych.
Według aktualnych rekomendacji ECCO (EuropeanCrohn’s and Colitis Organisation) oraz PTG-E (Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii), każdy z leków dostępnych w ramach programu lekowego B.55 może być stosowany jako lek pierwszego wyboru u chorych z WZJG [2,3]. Oprócz wspomnianych wcześniej sytuacji klinicznych, które wpływają na decyzję o wyborze leku, ważnym aspektem są preferencje chorego dotyczące drogi podania leku. Leki dostępne w ramach programu B.55 mogą być podawane drogą dożylną, podskórną oraz doustną.
Infliksymab, który jako pierwszy z leków innowacyjnych został zarejestrowany w leczeniu WZJG, pomimo upływu już blisko 20 lat, przez cały czas pozostaje lekiem preferowanym u pacjentów z ciężkim, niereagującym na leczenie steroidami oraz obciążonym dużym ryzykiem kolektomii rzutem WZJG. Wynika to głównie z szybkiego początku działania tego leku. Infliksymab jest również lekiem preferowanym u pacjentów z pozajelitowymi manifestacjami NZJ, takimi jak spondyloartropatie zapalne czy rumień guzowaty. Natomiast ze względu na swoje silne działanie ogólnoustrojowe, które przekłada się na zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji, dużą immunogenność oraz zwiększone ryzyko nowotworów układu chłonnego oraz skóry, infliksymab zwykle nie jest lekiem pierwszego wyboru u osób w starszym wieku oraz u pacjentów w stanie immunosupresji (np. po transplantacji narządów lub z AIDS) [4]. Infliksymab może być stosowany u pacjentek ciężarnych, natomiast z uwagi na największe przenikanie leku przez łożysko w III trymestrze ciąży, należy rozważyć zaprzestanie leczenia między 24. a 26. tygodniem ciąży, by ograniczyć ekspozycję płodu na lek.
Wedolizumab, selektywny antagonista integrynyα4β, pozbawiony jest ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego i ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa bywa lekiem preferowanym u pacjentów w starszym wieku oraz u chorych obciążonych dodatkowymi schorzeniami upośledzającymi czynność układu immunologicznego. Wysoce selektywne wobec jelit działanie tego leku ogranicza jego przydatność u pacjentów z objawami pozajelitowymi NZJ. Ze względu na wolniejszy niż w przypadku infliksymabu początek działania, wedolizumab nie jest lekiem z wyboru w ciężkim, nieodpowiadającym na leczenie steroidami rzucie WZJG. Podtrzymujące remisję leczenie wedolizumabem prowadzi się przy pomocy wlewów dożylnych lub wygodnych iniekcji podskórnych, zależnie od preferencji pacjenta. Badanie prowadzone w oparciu o największy w USA rejestr pacjentów z NZJ nie wykazało zwiększonego ryzyka powikłań u kobiet ciężarnych i płodu, wobec czego rekomenduje się kontynuację terapii wedolizumabem w trakcie ciąży [5,6].
Ustekinumab, jak dotąd ostatni lek biologiczny dołączony doprogramu lekowego B.55, podobnie jak wedolizumab, cechuje się wysokim profilem bezpieczeństwa i małą immunogennością. Jest on zarejestrowany do leczenia ciężkich postaci łuszczycy oraz łuszczycowego zapalenia stawów, co czyni go lekiem pierwszego wyboru w sytuacji nakładania się tych schorzeń z NZJ. Ustekinumab, podobnie jak wedolizumab, ze względu na wolniejszy niż infliksymab mechanizm działania, nie jest lekiem z wyboru w ciężkim rzucie WZJG. Podobnie jak w przypadku wedolizumabuzaleca się kontynuację leczenia ustekinumabem w ciąży [6, 7].
Stosowane w NZJ inhibitory kinaz janusowych (JAK), czyli tofacytynib, filgotynib i upadacytynib należą do małocząsteczkowych leków hamujących proces przekazywania informacji w jednym ze szlaków zapalnych uczestniczących w patogenezie NZJ. Ze względu na postać doustną są preferowane u pacjentów, którzy mają obawy przed iniekcjami, czy to dożylnymi, czy też podskórnymi. Należy wspomnieć że, według wyników badania TACOS, pierwszy zarejestrowany inhibitor JAK, czyli tofacytynib, w połączeniu ze steroidami znacząco zmniejsza ryzyko kolektomii u pacjentów z ciężkim zaostrzeniem WZJG [8]. Niestety, ze względu ze swoją najmniejszą spośród inhibitorów JAK selektywność, tofacytynib cechuje się również potencjalnie największym ryzykiem działań niepożądanych. Najnowszy i najbardziej selektywny z grupy inhibitorów JAK, upadacytynib, odznacza się dużym odsetkiem szybkiej i trwałej odpowiedzi. Według metaanalizy*Lass et al., jest to lek o najlepszych wynikach w zakresie uzyskania remisji klinicznej oraz poprawy endoskopowej u pacjentów z WZJG [9]. Przy omawianiu tej grupy leków należy wspomnieć, iż są one preferowane u pacjentów ze współistniejącymi chorobami reumatologicznymi; reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK). Natomiast zgodnie z komunikatem Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, nie są zalecane jako leki pierwszego wyboru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aktywnych palaczy lub takich z długim wywiadem nikotynizmu w przeszłości oraz u chorych z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [10]. Wszystkie inhibitory JAK są przeciwwskazane w ciąży.
Ozanimod jest kolejnym z leków doustnych, natomiast mechanizm jego działania jest inny niż w przypadku inhibitorów JAK. Lek ten poprzez zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym hamuje ich migrację do jelita, coz kolei przyczynia się do ograniczenia w ich obrębie stanu zapalnego. Ze względu na postać doustną, podobnie jak inhibitory kinaz janusowych (JAK), ozanimod preferowany jest u pacjentów, którzy mają obawy przed iniekcjami. Nie jest natomiast lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z chorobami kardiologicznymi. Podobnie jak inhibitory JAK, ozanimod jest przeciwwskazany w ciąży [11].
W leczeniu ch.L-C wybór pierwszego innowacyjnego leku jest trudniejszy niż w przypadku WZJG, ze względu na bardziej zróżnicowany przebieg kliniczny tej postaci NZJ. We wszystkich postaciach ch.L-C stosuje się antagonistów anty-TNFα, czyli infliksymab i adalimumab. W badaniach z randomizacją, czyli najbardziej miarodajnych w medycynie klinicznej, wykazano ich skuteczność u pacjentów ze zmianami zapalnymi w świetle przewodu pokarmowego, nie tylko w początkowej fazie choroby, ale również w przypadku nawrotu po odcinkowej resekcji jelita z powodu ch.L-C, a także – w skojarzeniu z leczeniem zabiegowym – u pacjentów ze przetokami w okolicy odbytu. Z tego powodu płatnik publiczny nakłada ograniczenia odnośnie wyboru leku w ramach programu lekowego. W przypadku ch.L-C przebiegającej z wytworzeniem przetok odbytu, lekami pierwszego wyboru są inhibitory TNFα, czyli infliksymab i adalimumab [12]. W tym wskazaniu, podobnie jak w potwierdzonym endoskopowo nawrocie choroby po odcinkowej resekcji jelita, program lekowy umożliwia stosowanie inhibitorów TNFα również u pacjentów, którzy nie osiągają określonej dla pozostałych przypadków minimalnej aktywności choroby według skali CDAI – według aktualnych kryteriów jest to >220 punktów. U pacjentów eksponowanych wcześniej na działanie inhibitorów TNFα, według wyników dostępnych badań, ustekinumab wykazuje większą skuteczność niż wedolizumab [13]. Wedolizumab w ch.L-C jest chętnie stosowany również w pierwszej linii w przypadku zmian ograniczonych do jelita grubego. Upadacytynib to jedyny inhibitor JAK, który został zarejestrowany zarówno we WZJG jak i ch.L-C. Lek ten ze względu na szybki początek działania może być preferowany u pacjentów z ch.L-C z ciężkim zaostrzeniem nieodpowiadającym na leczenie inhibitorami TNFα.
Z uwagi na to, iż Europejska Komisja Leków (EMA, European Medicines Agency) oraz amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) zarejestrowały już kolejne, jeszcze niedostępne w ramach programów lekowych substancje (mirikizumab, risankizumab, guselkumab i etrasimod) wybór leku w przyszłości może być jeszcze trudniejszy. Dla pacjentów oznacza to nowe szanse na skuteczne, spersonalizowane leczenie.
* W medycynie metaanaliza to metoda statystyczna, która polega na zbiorczym przeanalizowaniu wielu badań klinicznych dotyczących tego samego leku lub innego zagadnienia zdrowotnego.
lek. Piotr Kucha, Klinika Gastroenterologii Onkologicznej –
– Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Piśmiennictwo:
- https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenie-ministra-zdrowia-z-dnia-18-wrzesnia-2024-r-w-sprawie-wykazu-refundowanych-lekow-srodkow-spozywczych-specjalnego-przeznaczenia-zywieniowego-oraz-wyrobow-medycznych-na-1-pazdziernika-2024-r. Dostęp: 31.10.2024 r.
- Eder P, et al. Guidelines for the management of ulcerative colitis. Recommendations of the Polish Society of Gastroenterology and the Polish National Consultant in Gastroenterology. GastroenterologyRev 2023; 18: 1-42.
- Joana Torres et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment, Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 14, Issue 1, January 2020, Pages 4–22
- https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2019/20191004146077/anx_146077_pl.pdf Dostęp: 31:10.2024 r.
- https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140522128514/anx_128514_pl.pdf Dostęp: 31.10.2024 r.
- Chugh R et al. Maternal and Neonatal Outcomes in Vedolizumab- and Ustekinumab-Exposed Pregnancies: Results From the PIANO Registry. The American Journal of Gastroenterology 119(3):p 468-476
- https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2016/20161111136124/anx_136124_pl.pdf Dostęp: 31.10.2024 r.
- Singh A, et al. Tofacitinib in Acute Severe Ulcerative Colitis (TACOS): A Randomized Controlled Trial. Am J Gastroenterol. 2024 Jul 1;119(7):1365-1372.
- Lasa JS, et al. Efficacy and safety of biologics and small molecule drugs for patients with moderate-to-severe ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analysis. Lancet GastroenterolHepatol. 2022 Feb;7(2):161-170.
- https://archiwum.urpl.gov.pl/sites/default/files/Komunikat%20Inhibitory%20JAK_0.PDF Dostęp: 31.10.2024 r.
- https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2022/20221118157659/anx_157659_pl.pdf Dostęp: 31.10.2024 r.
- Łodyga M, et al. Guidelines for the management of patients with Crohn’s disease. Recommendations of the Polish Society of Gastroenterology and the Polish National Consultant in Gastroenterology. 2021;16(4):257-296.
- Singh S, et al. Systematic review and network meta-analysis: first- and second-line biologic therapies for moderate-severe Crohn’s disease. 2018 Aug;48(4):394-409.
