Worasidenib to doustny inhibitor enzymów IDH1 i IDH2, które odgrywają kluczową rolę w przekształcaniu izocytrynianu w alfa-ketoglutaran. Jest to pierwsza terapia celowana dla pacjentów z glejakami o niskim stopniu złośliwości i mutacją IDH1/2.
Jak wynika z badania III fazy INDIGO (NCT04164901), zaprezentowanego na konferencji Society for Neuro-Oncology w 2024 roku, worasidenib znacząco poprawia przeżycie wolne od progresji (PFS) oraz zmniejsza objętość guza u pacjentów z glejakiem o niskim stopniu złośliwości, posiadającym mutację IDH1/2.
Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 20,1 miesiąca i dacie odcięcia danych (7 marca 2023 r.), nie można było oszacować mediany PFS w grupie leczonej worasidenibem, zgodnie z niezależną oceną (BICR), podczas gdy w grupie placebo mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca. Zastosowanie worasidenibu wiązało się z 65% zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu (HR 0,35; P = 0,00000000013). Dłuższy okres obserwacji potwierdził tę statystycznie istotną poprawę PFS, która była widoczna także w drugiej analizie okresowej (HR 0,39).
Dodatkowo, wydłużony czas obserwacji wykazał, iż worasidenib wydłuża czas do następnej interwencji (TTNI) w porównaniu z placebo (HR 0,26). Mediana TTNI w grupie worasidenibu nie została osiągnięta, natomiast w grupie placebo wyniosła 20,1 miesiąca (HR 0,25; P = 0,000000000048).
Rekrutacja do badania trwała od stycznia 2020 roku do lutego 2022 roku i objęła 331 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 40 mg worasidenibu doustnie (167 pacjentów) lub placebo (163 pacjentów), w 28-dniowych cyklach. Do badania włączono pacjentów ze zdiagnozowanym skąpodrzewiakiem lub gwiaździakiem stopnia 2 z mutacją IDH1/2, którzy ukończyli 12. rok życia i przeszli przynajmniej 1 operację z powodu glejaka. Wymagane było również wykrycie co najmniej jednej zmiany mierzalnej o wymiarach minimum 1 cm x 1 cm dzięki badań obrazowych. Pacjenci wymagający chemioterapii lub radioterapii nie byli włączani do badania.
Mediana czasu obserwacji wyniosła 19,8 miesiąca w grupie worasidenibu i 20,2 miesiąca w grupie placebo. W momencie odcięcia danych 99,4% pacjentów w grupie worasidenibu otrzymało leczenie, w porównaniu do 100% pacjentów w grupie placebo.
W grupie leczonej worasidenibem 26,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu progresji choroby (18,5%), decyzji pacjenta (3,0%), toksyczności (4,2%) lub decyzji badacza (0,6%). Łącznie siedmiu pacjentów przerwało badanie z powodu decyzji pacjenta (n = 6) lub śmierci (n = 1), co nie zostało uznane za związane z badanym leczeniem.
Profil bezpieczeństwa worasidenibu był spójny po 6 miesiącach dodatkowej obserwacji. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 98,8% pacjentów w grupie worasidenibu (n = 167) w porównaniu do 95,1% pacjentów w grupie placebo (n = 163). Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym dotyczyły 26,9% pacjentów leczonych worasidenibem oraz 16,0% pacjentów w grupie placebo. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (worasidenib, 10,2%; placebo, 1,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (4,8%; 0%), drgawki (4,2%; 3,1%) oraz wzrost GGTP (3,0%; 1,2%).
Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne w 11,4% pacjentów w grupie worasidenibu oraz 4,3% pacjentów w grupie placebo. Przerwy w leczeniu związane z terapią dotyczyły 32,9% pacjentów w grupie worasidenibu i 25,2% pacjentów w grupie placebo.
Warto zauważyć, iż korzyść w zakresie PFS uzyskana w przypadku worasidenibu w porównaniu z placebo była spójna we wszystkich analizowanych podgrupach.
W sierpniu 2024 roku FDA zatwierdziła worasidenib do leczenia dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia z gwiaździakiem lub skąpodrzewiakiem stopnia 2 z mutacją IDH1 lub IDH2 po leczeniu operacyjnym.
Oprócz zatwierdzenia w Stanach Zjednoczonych, worasidenib został także zatwierdzony do stosowania w leczeniu glejaków z mutacją IDH1/2 stopnia 2 w Kanadzie, Australii, na Bliskim Wschodzie i w Szwajcarii. Proces rejestracji leku w tej populacji pacjentów wciąż trwa w Europie i innych krajach.
