Artykuł dr. hab. Piotra Rzymskiego z Zakładu Medycyny Środowiskowej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu:
RSV powoduje infekcje dróg oddechowych, szczególnie istotne w grupie pediatrycznej i senioralnej oraz wśród pacjentów z deficytami odporności. Globalnie każdego roku odpowiada za 33 mln infekcji dzieci w wieku do 5 lat. Hospitalizacji wymaga ok. 10 proc. z nich, a liczba zgonów – w zależności od sezonu – waha się od 120 do niemal 200 tys. Niemal połowa dzieci, które umierają, ma mniej niż 6 miesięcy. W grupie osób starszych RSV powoduje 300 tys. hospitalizacji. W samych Stanach Zjednoczonych umiera z jego powodu ok. 14 tys. seniorów rocznie. Opieka zdrowotna pacjentów zainfekowanych RSV to koszt ok. 1,2 mld dolarów. Jest jasne, iż skuteczna metoda profilaktyki zapobiegłaby wielu zgonom i byłaby ulgą dla systemu opieki zdrowotnej.
Porażka szczepionki inaktywowanej
Pomimo odkrycia wirusa RSV w 1956 r. dotychczasowe próby stworzenia skutecznej i bezpiecznej szczepionki przeciwko niemu spaliły na panewce. Klasycznie inaktywowane preparaty okazały się niebezpieczne dla zaszczepionych. Kiedy w latach 60. zaczęto je podawać, to zamiast chronić przed infekcją, sprzyjały jej cięższemu przebiegowi. Dopiero po latach wyjaśniono, iż jest to rezultat modyfikacji chemicznej kluczowego białka F RSV. Inaktywacja wirusa dzięki formaliny powodowała, iż zmieniało się ono na powierzchni wirionów z konformacji prefuzyjnej (charakterystycznej dla wirusa przed wejściem białka F w interakcję z receptorem na powierzchni ludzkiej komórki) w postfuzyjną (która naturalnie występuje, gdy wirus wejdzie już w kontakt z komórką). O ile przeciwciała przeciw pierwszej wersji białka F mają działanie neutralizujące RSV, o tyle te wytworzone po prezentacji drugiej wersji odpowiadają za zjawisko znane jako antibody-dependent enhancement (ADE; w wolnym tłumaczeniu: wzmocnienie klinicznej istotności infekcji zależne od przeciwciał). W rezultacie otrzymujący szczepionkę inaktywowaną RSV byli bardziej narażeni na ciężką chorobę i zgon. Te doświadczenia na wiele lat spowodowały spadek zainteresowania pracami nad szczepionką przeciw temu wirusowi.
Nieskuteczność szczepionki żywej
Oczywiście podejmowano też próby wytworzenia szczepionki opartej na żywych, ale atenuowanych szczepach RSV. W tym przypadku problem polegał na tym, iż atenuacja RSV jest wprost proporcjonalna do jego zdolności replikacyjnych, a jednocześnie to właśnie replikacja RSV dostarcza układowi odpornościowemu uniwersalnych wzorców molekularnych (tzw. PAMPs), które są niezbędne, by stymulować mechanizmy odpowiedzi swoistej. Żywe, atenuowane szczepionki przeciw RSV były bezpieczne, ale za słabo immunogenne i w rezultacie – nieskuteczne.
Szczepionki podjednostkowe na horyzoncie
Obecnie na horyzoncie pojawiły się trzy zupełnie inne propozycje szczepionki przeciw RSV, które są na zaawansowanym, trzecim etapie badań klinicznych. Wszystkie podawane są domięśniowo w formie jednej dawki i charakteryzują się dobrym profilem bezpieczeństwa. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należało zmęczenie, ból głowy i mięśni w miejscu wstrzyknięcia. Pierwszą z propozycji jest RSVPreF3, preparat podjednostkowy białkowy firmy GSK. Wykorzystuje on białko F RSV w konformacji prefuzyjnej w stężeniu 120 mcg. Do trzeciej fazy badań klinicznych zrekrutowano 25 tys. uczestników w wieku powyżej 60 lat. Wykazano, iż podanie szczepionki było wysoce immunogenne niezależnie od wieku, również wśród osób powyżej 80. r.ż. Przeciwciała neutralizujące, zarówno typ A, jak i B RSV, utrzymywały się na wysokim poziomie przez okres przynajmniej 12 miesięcy. Z danych zaprezentowanych podczas październikowego spotkania amerykańskiego Komitetu ds. Szczepień (ACIP) wynikało, iż szczepienie wykazywało się 83-proc. skutecznością ochrony przed infekcją RSV i 94-proc. skutecznością ochrony przed ciężką postacią choroby wywoływanej przez wirusa, także wśród seniorów z grupy wysokiego ryzyka.
Drugą propozycją jest biwalentna szczepionka podjednostkowa
RSVpreF firmy Pfizer wykorzystuje dwie wersje białka F w konformacji prefuzyjnej – jedna odpowiada typowi A, a druga typowi B wirusa. W badaniu trzeciej fazy, obejmującej grupę ponad 34 tys. osób w wieku powyżej 60 lat, podawana była w stężeniu 120 mcg. Zgodnie z danymi zaprezentowanymi podczas październikowego spotkania ACIP, jednorazowe podanie preparatu chroniło w 67 proc. przed wystąpieniem infekcji dolnych dróg oddechowych wywołanych przez RSV, charakteryzujących się maksymalnie 2 objawami, a w 86 proc. przed wystąpieniem infekcji, której towarzyszyły minimum 3 symptomy (najczęściej kaszel, produkcja plwociny, świszczący oddech, duszność i przyspieszenie oddechu).
Pogoń kandydatki na szczepionkę mRNA
Trzecim preparatem, który ma szansę na autoryzację, jest szczepionka Moderny, opracowana w technologii mRNA. Została ona tak zaprojektowana, by sekwencja mRNA kodowała białko F RSV w konformacji prefuzyjnej. Moderna prowadziła badania nad szczepionką opracowaną w tej technologii we współpracy z koncernem Merck jeszcze przed pandemią. Początkowo ich propozycja, mRNA-1345, miała być preparatem przeznaczonym dla grupy pediatrycznej, ale do fazy pierwszej badań klinicznych rekrutowano również osoby dorosłe, w tym seniorów. Obiecujące wyniki profilu bezpieczeństwa i immunogenności spowodowały, iż amerykańska FDA na drodze szybkiej ścieżki ewaluacyjnej zezwoliła na uruchomienie badania trzeciej fazy badań klinicznych, w której w tej chwili biorą udział 34 tys. uczestników w wieku powyżej 60 lat. Ponieważ badanie to wystartowało później niż w przypadku preparatów GSK i Pfizer, podczas październikowego spotkania ACIP nie były jeszcze prezentowane jego wyniki.
Jednocześnie prowadzone są badania kliniczne, w których powyższe propozycje szczepionek przeciw RSV podaje się w kombinacji z innymi preparatami, w tym przeciw COVID-19, grypie, błonicy, krztuścowi i tężcowi. Rozpoczęte zostały też badania w grupach pediatrycznych, a w niektórych przypadkach również wśród kobiet w ciąży. Z obserwacji wynika bowiem, iż przeciwciała przeciwko RSV mogą przekraczać barierę łożyska i chronić dzieci przez pierwsze 6 miesięcy życia postnatalnego, w którym są najbardziej podatne na ciężki przebieg infekcji wirusem.
Nadchodzą ciężkie czasy dla RSV?
Wszystko wskazuje na to, iż USA będą pierwszym krajem dysponującym skutecznymi i bezpiecznymi szczepionkami przeciw RSV. o ile uzyskają one zielone światło po drugiej stronie oceanu, to jest wysoce prawdopodobne, iż prędzej czy później będą rekomendowane także przez Europejską Agencję Leków. Dużo zależy jednak od edukacji pacjentów i rodziców, by zrozumieć zagrożenia wynikające z infekcji RSV i korzyści płynące z otrzymania szczepionki. Będzie to wyzwanie zwłaszcza w krajach takich jak Polska, które odznaczają się niskim poziomem wyszczepialności przeciw grypie, w ostatnich sezonach wahającym się w granicach 4–5 proc., a częstość uchylania się od obowiązkowych szczepień dzieci systematycznie się zwiększa.
Tekst opublikowano w Biuletynie Wielkopolskiej Izby Lekarskiej 12-1/2022-2023
