Trwała aktywność repotrektynibu u pacjentów z NDRP

Repotrektynib jest TKI ROS1 i TRK nowej generacji, wykazującym aktywność wobec fuzji ROS1 zarówno typu dzikiego, jak i z mutacją G2032R. Repotrektynib opracowano również w celu uzyskania silniejszego działania wewnątrzczaszkowego.

Fuzje genie ROS1 są czynnikami onkogennymi występującymi choćby u 2 proc. pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). U co najmniej 50 proc. pacjentów leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) ROS1 wczesnej generacji, kryzotynibem i entrektynibem, rozwijają się mutacje nabytej oporności, a leki te nie wykazują aktywności przeciwko mutacjom oporności w genie ROS1, takim jak mutacja G2032R Ponadto aktywność wewnątrzczaszkowa tych leków może być suboptymalna, a przerzuty do mózgu są częste u pacjentów z NDRP z fuzją genu ROS1.

TRIDENT-1 jest aktualnie prowadzonym międzynarodowym rejestracyjnym badaniem fazy I/II oceniającym repotrektynib u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z obecnością fuzji genów, w tym z NDRP z fuzją genu ROS1.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu II fazy była potwierdzona obiektywna odpowiedź; analizy skuteczności obejmowały pacjentów z fazy I i fazy II. Czas trwania odpowiedzi (DoR), czas przeżycia wolny od progresji (PFS) i bezpieczeństwo były drugorzędowymi punktami końcowymi w fazie II. Na podstawie wyników badania I fazy zalecana dawka repotrektynibu w fazie II wynosiła 160 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg dwa razy na dobę.

Odpowiedź uzyskało 56 z 71 pacjentów (79 proc.; 95 proc. CI 68 do 88) z NDRP z fuzją genu ROS1, którzy nie otrzymali wcześniej TKI ROS1; mediana DoR wyniosła 34,1 miesiąca (95 proc. CI 25,6 do niemożliwej do oszacowana), a mediana PFS wyniosła 35,7 miesiąca (95 proc. CI 27,4 do niemożliwej do oszacowana). Odpowiedź uzyskało też 21 z 56 pacjentów (38 proc.; 95 proc. CI 25 do 52), którzy wcześniej otrzymywali jeden TKI ROS1 i nigdy nie otrzymywali chemioterapii; mediana DoR wyniosła 14,8 miesiąca (95 proc. CI 7,6 do uzyskało), a mediana PFS wyniosła 9,0 miesięcy (95 proc. CI 6,8 do 19,6). Łącznie odpowiedź uzyskało 10 z 17 pacjentów (59 proc.; 95 proc. CI 33 do 82) z mutacją ROS1 G2032R.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zawroty głowy występujące u 58 proc. pacjentów, zaburzenia smaku u 50 proc. i parestezje u 30 proc., a 3 proc. zakończyło stosowanie repotrektynibu z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem. Najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do zmniejszenia dawki u 11 proc. pacjentów lub czasowego przerwania leczenia u 8 proc., były zawroty głowy. Najczęstszym działaniem niepożądanym, które doprowadziło do zakończenia leczenia, było zapalenie płuc występujące u 1 proc. pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do zgonu wystąpiły u 19 pacjentów (4 proc.); żadne ze zdarzeń nie zostało uznane przez badacza za związane z badanym leczeniem.

W okresie leczenia u pacjentów z progresją choroby, którzy nie otrzymali wcześniej TKI ROS1, nie pojawiły się żadne mutacje związane z opornością. Mutacje ROS1 pojawiły się w okresie leczenia u 6 z 43 pacjentów z progresją choroby, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden TKI ROS1, jednak dane te należy interpretować ostrożnie ze względu na ograniczoną czułość testów stosowanych do wykrywania mutacji.