Trójlekowa terapia w CLL

Skuteczność trójlekowej terapii zanubrutynibem, wenetoklaksem i obinutuzumabem w leczeniu nawrotowej i opornej przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) została oceniona w badaniu CLL2-BZAG.

W ostatnich latach podejście do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) uległo istotnym zmianom, szczególnie dzięki wprowadzeniu terapii celowanych oraz koncepcji leczenia ograniczonego w czasie, opartego na osiągnięciu niewykrywalnej mierzalnej choroby resztkowej (uMRD – undetectable minimal residual disease). W tym kontekście badanie II fazy CLL2-BZAG stanowi istotny krok naprzód w kierunku personalizacji leczenia nawrotowej lub opornej CLL.

W badaniu tym oceniano skojarzoną terapię trzema lekami – selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) nowej generacji zanubrutynibem, inhibitorem BCL-2 – wenetoklaksem oraz przeciwciałem anty-CD20 – obinutuzumabem. Terapia była prowadzona zgodnie z protokołem opartym na ocenie MRD, co umożliwiało indywidualizację długości leczenia i ograniczenie ekspozycji na leki.

Do badania włączono 42 pacjentów z nawrotową lub oporną CLL, z których większość wykazywała niekorzystne cechy rokownicze: 77,5 proc. miało niezmutowany gen IGHV, a u 37,5 proc. wykryto mutację TP53. Większość pacjentów przeszła przynajmniej jedną linię leczenia, w tym wcześniejsze leczenie inhibitorami BTK lub wenetoklaksem.

Wszyscy pacjenci rozpoczęli terapię zanubrutynibem, a następnie dołączano obinutuzumab oraz wenetoklaks z odpowiednim stopniowym zwiększaniem dawki leku wg standardowego schematu ramp-up. Po 6 miesiącach leczenia wszyscy pacjenci odpowiedzieli na terapię – odsetek odpowiedzi całkowitej (ORR) wynosił 100 proc., a u ponad połowy (52,5 proc.) osiągnięto uMRD w krwi obwodowej. W miarę kontynuowania leczenia liczba pacjentów z uMRD wzrastała, osiągając aż 85 proc. populacji badanych.

Co szczególnie istotne, skuteczność terapii obserwowano również u pacjentów z obecnością mutacji TP53 oraz u tych wcześniej leczonych nowoczesnymi terapiami celowanymi. W tej podgrupie uMRD uzyskano aż u 80 proc. chorych.

Bezpieczeństwo terapii oceniono jako bardzo dobre. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały infekcje reakcje poinfuzyjne, zaburzenia hematologiczne i dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Poważne zdarzenia niepożądane (stopnia ≥3) obejmowały głównie neutropenię, COVID-19, trombocytopenię i zapalenie płuc. Zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły jedynie u dwóch pacjentów z wcześniejszym wywiadem kardiologicznym.

W analizie czasu przeżycia mediana obserwacji wynosiła 15,4 miesiąca. 18-miesięczne przeżycie wolne od progresji (PFS) wyniosło 96 proc., a całkowite przeżycie (OS) – 96,8 proc., co świadczy o trwałości i głębokości uzyskanych remisji.

Wyniki badania CLL2-BZAG dostarczają silnych dowodów na skuteczność trójlekowej terapii prowadzonej w sposób adaptacyjny na podstawie MRD u pacjentów z nawrotową lub oporną CLL, również w grupach wysokiego ryzyka. Podejście to nie tylko maksymalizuje szansę na uzyskanie trwałej remisji, ale również ogranicza ekspozycję pacjentów na leczenie i minimalizuje ryzyko działań niepożądanych.