Terapie ograniczone w czasie – korzyści dla pacjentów, korzyści dla systemu

O tym, na czym polegają terapie ograniczonym czasie w przewlekłej białaczce limfocytowej i jakie korzyści przynoszą chorym oraz systemowi ochrony zdrowia – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.

– Co to jest terapia ograniczona w czasie?

Prof. Krzysztof Giannopoulos – Zacznę od tego, iż terapia ograniczona w czasie to nie jest żadna nowość, bo ograniczona liczba cykli chemioterapii funkcjonuje od lat 70. ubiegłego wieku. To wynika z tego, iż leki podawane w chemioterapii są zbyt toksyczne, żeby mogły być podawane w sposób ciągły. One są nowością w kontekście terapii celowanych, bo większość z nich była rozwijana jako terapie ciągłe, które kontrolują nieprawidłowy klon nowotworowy. W tym przypadku rzeczywiście jest to nowe spojrzenie. Lekiem przełomowym dla hematologii i całej onkologii był imatynib, który zmienił historię naturalną chorych na przewlekłą białaczkę szpikową i rozpoczął leczenie celowane. Początkowo stosowaliśmy go w sposób ciągły, co oczywiście prowadziło do określonych konsekwencji. Z jednej strony mamy kontrolę choroby, ale z drugiej chory cały czas wymaga leczenia i to leczenie – choćby celowane – może powodować toksyczność długoterminową. Do tego dochodzi element tak zwanej toksyczności finansowej czy też systemowej. Pacjent cały czas pozostaje pod opieką lekarzy, bo nie ma przerwy od leczenia.

W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej skończyła się era immunochemioterapii – przeszliśmy do ery leków celowanych. Pierwszymi były inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) podawane w formie ciągłej. Równolegle rozwijały się terapie ograniczone w czasie. Najpierw wenetoklaksem, czyli cząsteczką celującą w szlak apoptozy anty-BCL-2. Początkowo był on stosowany w monoterapii, ale kolejne rejestracje objęły już dwuletnią terapię dwulekową z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 – rytuksymabem. Teraz mamy już więcej terapii ograniczonych w czasie. Są to obinutuzumab + wenetoklaks, ibrutynib + wenetoklaks, a najnowszą rejestracja to akalabrutynib + wenetoklaks. W tym pierwszym bardzo skutecznym połączeniu znajduje się przeciwciało monoklonalne obinutuzumab, silniejszy niż rytuksymab, dlatego terapia może być krótsza i ograniczona do jednego roku. Dwie kolejne terapie, czyli czyli ibrutynib + wenetoklaks i akalabrutynib + wenetoklaks, są tabletkowe i ograniczone do piętnastu miesięcy. Pacjent po tym czasie kończy leczenie i przyjeżdża do ośrodka tylko na wizyty kontrolne. Ponieważ to ostatnie połączenie ma bardzo świeżą rejestrację, to na refundację będziemy musieli chwilę poczekać, ale krajobraz terapeutyczny rzeczywiście jest wzmacniany w pierwszej linii leczenia terapiami ograniczonymi w czasie.

– Dlaczego immunochemioterapią już się nie leczy chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową?

– choćby u pacjentów, którzy mają korzystne rokowanie, nie wykazano przewagi immunochemioterapii pod względem skuteczności, a pod kątem toksyczności zdecydowanie bezpieczniejsze są nowe terapie. Mam na myśli występowanie drugich pierwotnych nowotworów u pacjentów otrzymujących immunochemioterapię. Jest to opcja wymieniana w rekomendacjach, natomiast w praktyce nie jest stosowana.

– Czyli są terapie ciągłe i ograniczona w czasie. Co decyduje o wyborze jednej z nich dla konkretnego pacjenta?

– Bierzemy pod uwagę czynniki genetyczne i molekularne. Częściej decydujemy się na terapie ciągłe, gdy białaczka przebiega agresywnie, bo dodatkowo u pacjenta stwierdza się dysfunkcję genu TP53. Wtedy mamy korzyść z ciągłej kontroli klonu białaczkowego, chociaż jeżeli nie byłoby takiej opcji to również terapie ograniczone w czasie są w tej grupie chorych bardziej skuteczne niż immunochemioterapia. Tak więc częściej na terapie ciągłe będziemy się decydować u pacjentów z negatywnym rokowaniem spowodowanym delecją 17p lub/i mutacją TP53. Natomiast chorzy z dobrym rokowaniem, którzy nie mają delecji 17p lub/i mutacji TP53 oraz zmutowany status genów immunoglobulinowych, dokładniej części zmiennych łańcuchów ciężkich (IGVH), zdecydowanie odniosą korzyść ze stosowania terapii ograniczonych w czasie. Zdecydowanie rzadziej w takich przypadkach zastosujemy terapie ciągłe – jak widać nie możemy podejść do pacjenta zero-jedynkowo, bosą też inne czynniki, które musimy brać pod uwagę, np. choroby współistniejące. Chorzy z ryzykiem kardiologicznym rzadziej będą kwalifikowani do terapii inhibitorem BTK w szczególności pierwszej generacji tj. ibrutynibem. Z kolei ci z dużą masą choroby, niewydolnością nerek rzadziej będą otrzymywać terapię z inhibitorem BCL-2 ze względu na jej szybkie działanie i ryzyko lizy guza.

Jest jeszcze jeden niezmiernie istotny czynnik, tzw. pacjencki. jeżeli mamy terapie równorzędne pod względem skuteczności, pytamy pacjenta o jego preferencje. Jedni będą preferować terapię ciągłą, choć związaną z tym, iż co jakiś czas muszą wracać do ośrodka, mimo iż początek leczenia jest prostszy, bo dostają od razu leczenie docelowe. Drudzy wybiorą leczenie ograniczone w czasie, którego początek może być bardziej skomplikowany, bo konieczne są cotygodniowe wizyty związane z miareczkowaniem dawki leków, ale za to przechodzimy na leczenie ograniczone w czasie i liczymy, iż czas bez leczenia będzie bardzo długi.

– Czy terapię ograniczoną w czasie można powtarzać?

– jeżeli jest progresja choroby i czas bez leczenia trwał 3 lata i dłużej, to zgodnie z zaleceniami, jak najbardziej możemy rozważyć kolejną terapię ograniczoną w czasie. o ile było to krócej, raczej będziemy zmieniać terapię. Gdy chory na początku dostawał leczenie ciągłe, w przypadku nawrotu jak najbardziej możemy rozważać leczenie ograniczone w czasie. Tak więc pacjenci z nawrotem też kwalifikują się do tej terapii. Po pierwszym nawrocie również możemy uzyskać wielomiesięczne, a choćby wieloletnie czasy bez remisji. Pamiętajmy, iż mediana rozpoznania przewlekłej białaczki limfocytowej to 71 lat. Możemy przypuszczać, iż dla wielu chorych pierwsza terapia ograniczona w czasie będzie tą jedną albo tylko jeden raz powtórzoną – maksymalnej liczby nie ma. Możemy ją rozważać za każdym razem po długiej remisji na wcześniejsze leczenia.

– Krótki czas leczenia to na jedna z zalet terapii ograniczonych w czasie. Jakie są inne?

– Na pewno czas wolny od leczenia jest najważniejszą zaletą. Pacjent kończy leczenie po roku, 15 miesiącach i przez wiele lat pozostaje w remisji. Pozostaje pod obserwacją tak samo jak chorzy, którzy nie mają wskazań do leczenia – przychodzi na wizyty rzadziej, bo na przykład co trzy – sześć miesięcy, ogranicza więc kontakt z ochroną zdrowia, a zatem ryzyko infekcji. Maleje ryzyko powikłań leczenia, bo wiadomo, iż pacjent leczony przez wiele lat ma je większe. 


– Niedawno w JHPOR ukazała się publikacja poświęcona analizie kosztów leczenia pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką limfocytową z wykorzystaniem terapii finansowanych w ramach programu lekowego B.79, która wykazała jak terapie ograniczone w czasie zmniejszają koszty płatnika. Skąd się biorą te oszczędności?

– To jest dosyć oczywiste, choć może nie jest to element, na który lekarz czy pacjent zwracają pierwszą uwagę. Bardziej na to zwraca uwagę obywatel, bo dokłada się do systemu, a przede wszystkim płatnik publiczny. jeżeli większość pacjentów otrzymuje leczenie ciągłe, a leczenie ograniczone w czasie o podobnej skuteczności jest rzadziej wybierane, na pewno niekorzystnie wpływa to na budżet. I w drugą stronę – o ile będziemy częściej rozpoczynać od leczenia ograniczonego w czasie, niewątpliwie oszczędności systemu będą znaczne i będą umożliwiały leczenie innych chorych.

Dla pojedynczego pacjenta nie będzie to miało znaczenia. Jednak przypomnę, iż choć przewlekła białaczka limfocytowa należy do chorób rzadkich, rocznie mamy powyżej 16 tys. nowo rozpoznanych i nawracających chorych, a przewidywania są takie, iż lada moment będziemy się zbliżać do 20 tys. Około 4 tys. pacjentów jest leczonych aktywnie. To już są duże liczby, jeżeli pomyślimy o kosztach finansowania nowoczesnych terapii. Mając na uwadze, iż w przewlekłej białaczce limfocytowej czas do progresji wynosi średnio 4-5 lat, to jeżeli stosujemy terapie ograniczone w czasie, zdecydowanie zmniejszymy liczbę pacjentów wymagających leczenia. W szczegółach podanych w przytaczanej publikacji w JHPOR przedstawiono wyliczenia, które pokazują, iż po ok 85 tyg. w przypadku VEN+OBI, a w przypadku VEN+IBR po ok. 125 tyg. terapia ograniczona w czasie jest terapią mniej kosztochłonną w przeliczeniu na chorego niż terapia ciągła BTKi. Nie będzie efektu kuli śnieżnej, który byłby zdecydowanie bardziej dotkliwy niż w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej, bo w jej przypadku mamy do czynienia z takim efektem , ale to jest choroba, która pięć razy rzadziej występuje. Także tutaj ten wpływ finansowy na pewno będzie dużo większy.

(rozmawiała Iwona Kazimierska)