Terapia z wykorzystaniem limfocytów T z chimerycznymi receptorami antygenowymi, inaczej terapia komórkowa CAR-T, może być bardzo pomocna w leczeniu niektórych rodzajów raka, w przypadku gdy zawiodły inne metody leczenia. Niestety, różne czynniki mogą powodować, iż limfocyty naciekające guz osiągają stan wyczerpania, co skutkuje brakiem reakcji organizmu na leczenie, a choćby nawrotem nowotworu.
Cennej wiedzy na temat możliwości zapobieżenia zjawisku wyczerpania dostarczyło nowe badanie, przeprowadzone dzięki wsparciu trzech finansowanych przez Unię Europejską projektów – EN_ACTI2NG, SYBILLA i EUbOPEN – w którym naukowcy uzyskali dużo lepsze efekty leczenia w modelu przedklinicznym.
Istotą terapii komórkowej CAR-T jest genetyczna modyfikacja komórek odpowiedzialnych za odpowiedź odpornościową, zwanych limfocytami T, tak by potrafiły identyfikować i niszczyć komórki nowotworowe. W tym celu limfocyty T są pobierane z krwi pacjenta i modyfikowane w warunkach laboratoryjnych poprzez dodanie genu receptora znanego jako CAR, który sprawia, iż limfocyty T wiążą się z określonym białkiem, pełniącym rolę antygenu, na komórkach nowotworowych. Zsyntetyzowane w ten sposób komórki CAR-T są następnie ponownie podawane pacjentowi, co umożliwia jego układowi odpornościowemu walkę z nowotworem.
W komunikacie prasowym opublikowanym na stronie internetowej Uniwersytetu we Fryburgu w Niemczech, partnera konsorcjum projektu EN_ACTI2NG i instytucji koordynującej projekt SYBILLA, możemy przeczytać, iż syntetyczny receptor CAR posiada pewne elementy naturalnego receptora limfocytu T, jednak jego struktura jest znacznie prostsza – zawiera tylko jeden z czterech różnych łańcuchów sygnalizacyjnych, które wyzwalają odpowiedź układu odpornościowego w niezmodyfikowanych limfocytach T.
– Wszystkie CAR zatwierdzone dotąd przez organy farmaceutyczne wykorzystują tak zwany łańcuch zeta, który wyzwala niezwykle silną aktywację limfocytów T, jak tylko CAR zwiąże się z powierzchnią komórki nowotworowej. Do tej pory nie zbadano, czy pozostałe trzy łańcuchy sygnalizacyjne receptora limfocytów T-gamma, delta i epsilon mogą być również wykorzystywane do aktywacji CAR – stwierdza w komunikacie prasowym współautorka badania prof. Susana Minguet z Uniwersytetu we Fryburgu.
Aby to sprawdzić, zespół badawczy zmodyfikował cztery typy komórek CAR-T w taki sposób, by umożliwić ekspresję CAR w przypadku każdego z czterech łańcuchów sygnalizacyjnych. Następnie naukowcy przetestowali te komórki na myszach z białaczką.
– Co zaskakujące, łańcuch zeta, czyli domena wykorzystywana w klinicznych zastosowaniach komórek CAR-T, wykazywał słabsze działanie przeciwnowotworowe niż pozostałe trzy domeny, które znacznie skuteczniej eliminowały komórki nowotworowe w modelu białaczki – wyjaśnia prof. Wolfgang Schamel z Uniwersytetu we Fryburgu, który wraz z prof. Minguet kierował badaniem.
W jaki sposób można wytłumaczyć ten niespodziewany wynik? Zdaniem naukowców, silny sygnał aktywujący przekazywany do komórki przez łańcuch zeta powoduje, iż komórka gwałtownie się wyczerpuje.
– To tak, jakbyśmy zmuszali komórki do przebiegnięcia ultramaratonu z maksymalną prędkością – zaznacza prof. Minguet.
Jak wykazało obecne badanie, najlepsze efekty przynosi zastosowanie łańcucha delta, który działa zupełnie inaczej niż zeta, ponieważ oprócz sygnału aktywacji limfocytów T jednocześnie wyzwala też sygnał hamujący.
– Pozwala to komórkom odpornościowym działać z optymalną prędkością. Nasze wyniki pokazują, iż chimeryczne receptory antygenowe, które zamiast łańcucha zeta wykorzystują jedną z innych domen sygnalizacyjnych, mogą ograniczyć niekorzystne efekty w tej chwili stosowanych terapii komórkowych CAR-T lub całkowicie im zapobiec – podsumowuje prof. Schamel.
