Autorki: Aleksandra Fijałkowska, Agnieszka Żebrowska z Katedry i Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Wprowadzenie
Choroby układowe tkanki łącznej są heterogenną grupą chorób, których wspólną cechą jest nieprawidłowa aktywność układu immunologicznego skierowana przeciwko tkankom własnym organizmu. Wskutek produkcji licznych przeciwciał przeciwjądrowych (antinuclear antibodies – ANA) dochodzi do uszkodzenia różnych organów [1–3]. Patogeneza chorób tkanki łącznej nie została dotąd w pełni poznana, jednak powszechnie uważa się, iż u jej podłoża leżą głównie czynniki genetyczne i środowiskowe [2, 3].
Przypuszcza się, iż istotną rolę w indukcji i progresji tych chorób odgrywa mikrobiom jelitowy. W wielu badaniach analizowano jego wpływ na rozwój łuszczycy i atopowego zapalenia skóry [4, 5]. Ważne jest, by temat ten został podjęty także w kontekście innych jednostek chorobowych, takich jak choroby tkanki łącznej.
Berg i wsp. [6] zaproponowali ujednolicone definicje pojęć mikrobiom i mikrobiota, zgodnie z którymi mikrobiom to charakterystyczny układ mikroorganizmów zasiedlających określony obszar o wyodrębnionych adekwatnościach fizykochemicznych [6]. Mikrobiota obejmuje drobnoustroje przynależne do różnych królestw (prokariota i eukariota) [6].
W warunkach fizjologicznych za utrzymanie homeostazy jelitowej odpowiadają głównie 4 typy bakterii, do których zalicza się Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria i Proteobacteria [1], a dominują wśród nich Firmicutes i Bacteroidetes (90 proc.) [3].
Wszelkie zaburzenia składu mikrobioty zwiększają ryzyko rozrostu bakterii patogennych w przewodzie pokarmowym [5]. Należy wziąć pod uwagę podobieństwo strukturalne i funkcjonalne między antygenami tych drobnoustrojów i tkankami organizmu. Zjawisko to znane jest jako mimikra molekularna i prowadzi do produkcji autoprzeciwciał reagujących z antygenami patogenów oraz antygenami komórek organizmu ludzkiego [7].
Celem tej pracy jest przedstawienie udziału dysbiozy jelitowej w indukcji i progresji układowych chorób tkanki łącznej. Mimo wielu podejmowanych badań przez cały czas nie uzyskano jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy zaburzenia składu mikrobiomu jelitowego są przyczyną czy następstwem tych chorób, dlatego tak ważne jest podejmowanie nowych badań, które wyjaśnią tę zależność.
Toczeń rumieniowaty układowy
Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus – SLE) jest chorobą autoimmunologiczną o złożonej patogenezie, którą cechują naprzemienne epizody remisji i nawrotów. Występuje z częstością do 200 przypadków na 100 000 i dotyczy najczęściej kobiet w wieku reprodukcyjnym [1, 2, 7, 8]. W przebiegu SLE dochodzi do utraty tolerancji immunologicznej na autoantygeny, w wyniku czego organizm produkuje przeciwciała wywołujące uszkodzenia wielonarządowe [1, 3, 7].
W ostatniej dekadzie duże zainteresowanie wśród badaczy wzbudziła hipoteza o wpływie mikrobiomu jelitowego na rozwój tocznia układowego. Podejmowane są kolejne badania u ludzi i na zwierzętach, które wykazują obniżoną różnorodność gatunkową bakterii jelitowych u osób z wysokim wskaźnikiem aktywności choroby (SLE Activity Index – SLEDAI) [8].
Dotychczasowe badania wskazują na obniżenie stosunku Firmicutes/Bacteroidetes u chorych na toczeń układowy [2, 3, 8, 9]. Poziom (wysoka liczebność) Firmicutes jest ujemnie skorelowany ze wskaźnikiem SLEDAI, co może świadczyć o ich potencjalnym wpływie na hamowanie progresji choroby.
W przebiegu tej choroby zaobserwowano również wzrost liczebności bakterii jelitowych z rodzaju: Rhodococcus, Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium, Flavonifractor, natomiast zmniejszenie kolonizacji jelit nastąpiło w przypadku Dialister, Pseudobutyrivibrio i Bifidobacterium [2, 9].
Synergistetes jest typem bakterii beztlenowych, które w warunkach fizjologicznych hamują produkcję prozapalnej interleukiny 6 (IL-6) w surowicy oraz indukują wydzielanie ochronnych immunoglobulin typu M (IgM) przez limfocyty B, dlatego redukcja poziomu Synergistetes obecnych u osób z SLE promuje stan zapalny [2].
Istotnym gatunkiem w dysbiozie jelit jest Ruminococcus gnavus (R. gnavus) należący do typu Firmicutes. Bakteria ta zaburza funkcjonowanie bariery jelitowej, ze szczególnym nasileniem w przypadku chorych z toczniowym zapaleniem nerek. Powoduje to podwyższenie stężenia lipopolisacharydów w surowicy i kalprotektyny w kale będącej istotnym markerem stanu zapalnego jelit [1, 7]. Badania prowadzone na myszach wykazały, iż antygen limfocytów B ulega ekspresji na powierzchni R. gnavus, co nasila produkcję komórek plazmatycznych wydzielających immunoglobuliny typu A (IgA) w jelitach myszy. Przeciwciała te opłaszczają R. gnavus i ułatwiają mu kolonizację przewodu pokarmowego [7].
Populacja bakterii Prevotella, znacząco rozpowszechniona w mikroflorze jelitowej osób chorujących na toczeń, indukuje stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego, w czym pośredniczą limfocyty T pomocnicze (Th) Th17. Prevotella promuje również wydzielanie prozapalnej interleukiny 8 (IL-8) [1].
Należy zwrócić uwagę na zmniejszenie liczebności Lactobacillaceae i wzrost liczebności Lachnospiraceae należących do Firmicutes wśród kobiet chorujących na toczeń [2, 3].
Podanie Lactobacillus spp. u myszy z toczniowym zapaleniem nerek obniżyło poziom cytokin zapalnych, takich jak IL-6 i interleukina 18 (IL-18), podwyższyło poziom komórek T regulatorowych (Treg) i cytokin przeciwzapalnych: interleukiny 10 (IL-10) i transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β), a jednocześnie hamowało narastającą przepuszczalność jelit poprzez nasilenie syntezy białek adhezyjnych [2]. Lactobacillus spp. dzięki adekwatnościom przeciwzapalnym poprawia funkcjonowanie nerek zajętych procesem chorobowym i wpływa pozytywnie na długość życia myszy [1, 2]. Inne badanie wykazało, iż Lactobacillus reuteri ma odmienne działanie w stosunku do pozostałych gatunków Lactobacillus. U pacjentów z toczniem występuje zwiększona liczebność tych bakterii, które mają zdolność do nasilenia objawów klinicznych w SLE poprzez uczestnictwo w szlakach sygnalizacyjnych interferonu (IFN) typu I, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie SLE [1].
Enterococcus gallinarum jest bakterią komensalną w warunkach fizjologicznych, natomiast w przebiegu SLE zakłóca funkcjonowanie bariery jelitowej. Dochodzi do translokacji E. gallinarum ze światła przewodu pokarmowego do wątroby, gdzie może indukować autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Bakteria ta zwiększa produkcję limfocytów Th17 [7].
Istnieją również typy bakterii przeciwzapalnych, które pobudzają komórki Treg, co wzmaga tolerancję immunologiczną na liczne antygeny obecne w jelitach. Do takich typów bakterii zaliczamy Tenericutes i Mollicutes, które występują w obniżonym stężeniu w mikrobiocie pacjentów z SLE [9]. Przypuszcza się, iż również Actinobacteria wpływa hamująco na rozwój tocznia [8].
Mikrobiom jelitowy postrzega się jako narząd metaboliczny, a nieprawidłowości jego składu zaburzają metabolizm lipidów, aminokwasów i węglowodanów [1, 10].
Pacjenci z SLE prezentują niewłaściwy profil lipidowy zarówno w surowicy, jak i w kale. Może to wynikać z upośledzonego metabolizmu kwasów żółciowych odpowiedzialnych za emulgację lipidów. Komensalne bakterie jelitowe przekształcają pierwotne kwasy żółciowe we wtórne, w związku z czym w próbkach kału chorych na SLE z dysbiozą jelitową stwierdzano podwyższone stężenia pierwotnych kwasów żółciowych. Jednym z nich jest kwas glikolowy indukujący neurotoksyczność [1, 10].
Obniżony poziom krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) produkowanych przez mikroby jelitowe podczas fermentacji błonnika pokarmowego jest kolejną cechą SLE. Zmniejszają one syntezę cytokin prozapalnych w komórkach dendrytycznych i wspomagają funkcję bariery jelitowej, co zapobiega kolonizacji jelit bakteriami patogennymi. SCFA promują fenotypy tolerogenne komórek układu odpornościowego oraz obniżają poziom przeciwciał ANA [1, 10].
Tryptofan jest aminokwasem dostarczanym do organizmu wraz z dietą i wchłaniany przy udziale mikroflory jelitowej. Badania dowodzą, iż w surowicy osób z SLE dochodzi do redukcji stężenia tryptofanu i jednocześnie do wzrostu stężenia kinureniny będącej metabolitem tego aminokwasu. Dieta z ograniczeniem tryptofanu hamuje nasilenie objawów choroby, natomiast spożywany w nadmiarze promuje wzrost bakterii Prevotella i Paraprevotella, co pogarsza przebieg choroby [1].
Innowacyjne terapie oparte na modulacji mikroflory jelitowej w SLE obejmują stosowanie probiotyków, przeszczepu mikrobioty kałowej (FMT), interwencji dietetycznych, antybiotyków czy szczepionek celowanych przeciwko specyficznym mikroorganizmom. Skuteczność wymienionych strategii leczenia wymaga potwierdzenia w badaniach z udziałem ludzi [1, 7].
Przypuszcza się, iż probiotyki sprzyjają dyferencjacji limfocytów Treg i zmniejszeniu dysproporcji Th17/Th1, hamując stan zapalny [7]. Szczepy probiotyczne, takie jak Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Lactococcus spp. czy Pediococcus spp., modulując bakteryjny ekosystem jelitowy, podtrzymują równowagę w składzie mikrobiomu, a także wzmacniają barierę jelitową poprzez regulację produkcji śluzu przez enterocyty. Lactobacillus spp. obniża stężenie prozapalnej IL-6, a podwyższa stężenie przeciwzapalnej IL-10. Bakterie z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus wytwarzają SCFA tłumiące stan zapalny [3].
FMT polega na przeniesieniu bakterii kałowych od zdrowych osób do przewodu pokarmowego biorców w celu przywrócenia prawidłowej flory jelitowej. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż istnieje ryzyko przekazania biorcom patogenów wraz z kałem dawcy. Potwierdzono przypadki fungemii i zapalenia wsierdzia po kuracji probiotycznymi szczepami Lactobacillus [3, 7].
Doniesienia na temat skuteczności antybiotykoterapii w SLE są niespójne. Niektóre badania na myszach sugerują, iż stosowanie antybiotyków szerokowidmowych reguluje dysproporcję Treg/Th17 i eliminuje bakterie patogenne bytujące w jelitach [7]. Wankomycyna obniża poziom przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA) w klasie IgG i proteinurię, co łagodzi przebieg choroby [2]. Wyniki innych badań przekonują o braku istotnego znaczenia klinicznego antybiotykoterapii bądź o jej negatywnym wpływie na chorobę [7].
Wydaje się, iż zasadna jest również interwencja żywieniowa z użyciem skrobi opornej. W wyniku nasilonej fermentacji dostarczonych węglowodanów wzrasta poziom SCFA, co powoduje hamowanie odpowiedzi IFN typu I i redukcję populacji L. reuteri [1].
Szczepionki celowane przeciwko specyficznym patogenom mogą stanowić w przyszłości istotny element leczenia SLE. Dotychczas udowodniono na mysich modelach tocznia układowego, iż szczepionka zawierająca E. gallinarum poddany działaniu wysokiej temperatury obniża poziom surowiczych ANA i wydłuża przeżycie myszy [1, 7].
Podsumowując, dotychczasowe odkrycia sugerują, iż strategia lecznicza w SLE oparta na modulacji mikroflory jelit stanowi obiecującą alternatywę w stosunku do terapii obejmującej leki supresyjne i leki biologiczne. Wykazanie udziału mikrobioty jelitowej w patogenezie SLE wymaga jednak zaplanowania i wykonania kolejnych badań u chorych na SLE.
Twardzina układowa
Twardzina układowa (systemic sclerosis – SSc) jest przewlekłą układową chorobą tkanki łącznej, którą cechują zaburzenia naczyniowe i postępujące włóknienie w obrębie skóry oraz narządów wewnętrznych, co prowadzi do ich niewydolności [11, 12]. Przewód pokarmowy zostaje objęty procesem chorobowym u ok. 90% pacjentów, co stanowi przyczynę 6–12% zgonów w SSc [12–14]. Etiologia tego schorzenia nie jest dokładnie znana, natomiast sugeruje się, iż SSc występuje u osób predysponowanych genetycznie przy zaistnieniu określonych czynników środowiskowych [13, 15].
Na podstawie dostępnej literatury wiadomo, iż mikrobiom przewodu pokarmowego chorych na SSc wykazuje specyficzne różnice w składzie [12]. Wykazano, iż zaburzona perystaltyka i dysfagia są dodatnio skorelowane z obecnością dysbiozy w SSc, która zwiększa ryzyko niedożywienia i pogarsza rokowanie pacjentów. Patologiczne zmiany w naczyniach krwionośnych osłabiają barierę jelitową i razem z upośledzoną motoryką jelit sprzyjają translokacji bakteryjnej, co prowadzi do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej [11].
W przeciwieństwie do SLE mikroflorę jelitową w przebiegu twardziny cechuje zwiększony stosunek Firmicutes/Bacteroidetes [12].
Volkmann i wsp. [16], analizując próbki kału pacjentów z SSc pochodzących z USA i Norwegii, zauważyli, iż w obu kohortach jest obniżona liczebność Bacteroides, które zapobiegają kolonizacji gatunkami chorobotwórczymi. Co więcej, wykazano obniżenie poziomu Faecalibacterium wśród badanych z USA oraz Clostridium u badanych z Norwegii, które to rodzaje również stanowią czynnik protekcyjny dzięki produkcji maślanu hamującego stan zapalny [11, 12, 16].
Prevotella natomiast jest obecna w podwyższonym mianie w SSc i wiąże się z występowaniem biegunek i wzdęć. Uczestniczy ona w powstawaniu reakcji zapalnych, w których istotną rolę odgrywa aktywacja limfocytów Th17 [15].
U pacjentów z SSc z objawami żołądkowo-jelitowymi występuje podwyższony poziom Lactobacillus, Eubacterium i Acinetobacter, natomiast Roseburia, Clostridium i Ruminococcus cechuje obniżona liczebność, co udowodnili Teaw i wsp. w swoich badaniach [13].
Przypuszcza się, iż zmniejszona reprezentacja Bacteroides fragilis indukuje objawy żołądkowo-jelitowe o dużym nasileniu. Odmienne wyniki przedstawiają badania we włoskiej populacji, w której stwierdza się nadreprezentację Bacteroides w przypadku manifestacji z przewodu pokarmowego, jednak różnice te wynikają prawdopodobnie z innych uwarunkowań genetycznych lub stylu życia pomiędzy uczestnikami poszczególnych badań [12].
Lactobacillus i Bifidobacterium mają na ogół obniżoną reprezentację w przewlekłych chorobach zapalnych, jednak paradoksalnie w twardzinie dochodzi do podwyższenia ich liczebności, co podaje w wątpliwość słuszność ich stosowania jako probiotyków w SSc [13]. Obfitość Lactobacillus może wynikać z celowego utrzymywania przez organizm wysokiego poziomu protekcyjnych komensali, ale teoria ta dotąd nie została potwierdzona [17].
Kolejnym zaburzeniem składu mikroflory jelit w SSc jest obniżenie Lachnospiraceae produkujących maślan. Zmniejszenie produkcji SCFA, np. maślanu, w wyniku niedoboru bakterii komensalnych, nasuwa pytanie, czy korzystne byłoby stosowanie diet indukujących produkcję SCFA w organizmach osób chorujących na twardzinę [13].
Natalello i wsp. [17] przeanalizowali próbki kału pobrane od członków włoskiej kohorty chorujących na SSc, wykorzystując sekwencjonowanie genu 16S rybosomalnego RNA. U chorych stwierdzono znacznie podwyższoną liczebność rodzajów Streptococcus, Lactobacillus, Blautia, Ruminococcus i Phascolarctobacterium, a także obniżony poziom Sutterella, Bacteroides, Odoribacter i Roseburia w porównaniu z grupą zdrowych. Zarówno wzrost Streptococcus i Lactobacillus, jak i zmniejszenie Sutterella utrzymywały się we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, tj. we wczesnej SSc, długotrwałej SSc, postaci ograniczonej SSc (limited cutaneous systemic sclerosis – lcSSc) i postaci uogólnionej SSc (diffuse cutaneous systemic sclerosis – dcSSc). Pacjentów z dcSSc od tych z lcSSc odróżniało zubożenie populacji Coprococcus [17].
Ciekawych doniesień dostarczyło również badanie przeprowadzone przez Plichtę i wsp. [18]. Uczestnicy badania zostali podzieleni na cztery podgrupy: lcSSc, dcSSc, twardzinę bez zmian skórnych (systemic sclerosis sine scleroderma – ssSSc) i zespół nakładania (systemic sclerosis overlap syndrome – osSSc). Na podstawie sekwencjonowania metagenomicznego próbek kału zaobserwowano znaczący wzrost obfitości gatunków Streptococcus parasanguinis, Streptococcus vestibularis i Streptococcus salivarius u pacjentów z lcSSc, dcSSc i osSSc w porównaniu ze zdrową kontrolą. Widoczne były również zmiany składu mikrobiomu typowe dla poszczególnych podgrup, np. zubożenie Faecalibacterium prausnitzii w lcSSc, a Veillonella parvula i Klebsiella pneumoniae wykazywały podwyższoną liczebność tylko w przypadku dcSSc. Co więcej, pacjenci z SSc byli częściej skolonizowani przez Clostridium bolteae, czyli szczep produkujący homocysteinę, której podwyższone stężenia w osoczu krwi zwiększają ryzyko wystąpienia waskulopatii [18].
Innowacyjne strategie terapeutyczne w SSc, których zasadności próbują dowieść kolejne badania, obejmują FMT, suplementację probiotykami i interwencje dietetyczne [19].
Fretheim i wsp. [14] w badaniu pilotażowym kontrolowanym placebo ocenili zalety i potencjalne niebezpieczeństwa, jakie niesie ze sobą stosowanie FMT. Pięciu pacjentów z SSc otrzymało dojelitowo hodowaną beztlenową ludzką mikrobiotę jelitową (anaerobic cultivated human intestinal microbiota – ACHIM) za pośrednictwem gastroduodenoskopii, a pozostałych 5 chorych na SSc przyjmowało placebo. U wszystkich pacjentów występowały objawy żołądkowo-jelitowe o zróżnicowanym nasileniu. W 4. tygodniu badania 3 pacjentów, którzy otrzymali ACHIM, i jeden z grupy placebo zauważyli zmniejszenie nasilenia objawów zarówno z górnego, jak i dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Zaobserwowano wzrost liczebności Ruminococcaceae i Lachnospiraceae należących do typu Firmicutes po FMT, a także doszło do zmiany wzoru powlekania IgA i IgM niektórych bakterii, co sugeruje modelowanie odporności adaptacyjnej przez FMT. U pacjentów z grupy FMT stwierdzono podwyższone stężenie kalprotektyny w kale, natomiast nie zauważono istotnych zmian stężeń SCFA, mimo iż wiele bakterii wchodzących w skład ACHIM jest ich producentem [14].
FMT wydaje się bezpieczną procedurą, gdyż skutki uboczne podania ACHIM były łagodne i ustąpiły stosunkowo szybko. Niemniej wystąpiły dwa poważne powikłania w wyniku endoskopowej procedury podaży ACHIM wśród pacjentów z grupy placebo – skurcz krtani i perforacja dwunastnicy [14]. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami odporności. W wyniku przeniesienia lekoopornych szczepów Escherichia coli wraz z materiałem dawcy do organizmu biorcy istnieje ryzyko wystąpienia poważnych infekcji [20].
Podejmowane są również próby suplementacji probiotykami u chorych na SSc. Opisano badanie oceniające wpływ stosowania probiotyków przez 2 miesiące u osób z twardziną oraz objawami ze strony przewodu pokarmowego i wykazano, iż u osób nie występowały istotne różnice w nasileniu objawów w porównaniu z grupą placebo po czasie 8 tygodni. Zauważono jednak, iż probiotyki spowodowały istotne obniżenie poziomu komórek Th17 w próbie badawczej. Brak poprawy klinicznej po przyjmowaniu probiotyków mógł być spowodowany zbyt krótkim czasem suplementacji [12]. W innym badaniu stwierdzono, iż w następstwie podawania probiotyków przez czas 2-krotnie dłuższy, tj. przez 4 miesiące, doszło do złagodzenia objawów refluksu żołądkowo-przełykowego [12].
Powszechnie stosowane szczepy probiotyczne to Lactobacillus i Bifidobacterium [12, 19]. Jak wspomniano wcześniej, zwiększona liczebność Lactobacillus wśród pacjentów z SSc zaprzecza jednak słuszności ich suplementacji [13]. Badania na modelach zwierzęcych dowodzą większej skuteczności prebiotyków niż probiotyków w modulacji składu mikroflory bakteryjnej [15]. Prebiotyki są niepodlegającymi trawieniu oligosacharydami, które stymulują rozwój korzystnych szczepów bakterii. Mogą w niezmienionej postaci dotrzeć do jelita grubego, gdzie zostają sfermentowane do SCFA, co powoduje złagodzenie objawów twardziny [15, 19].
Niedoceniona rola w kształtowaniu mikrobiomu przypada rodzajowi stosowanej diety, która w krótkim czasie może istotnie zmienić proporcje bakterii jelitowych. Niektóre badania proponują stosowanie diety ubogiej w rozkładalne oligosacharydy, disacharydy, monosacharydy i poliole, jednak nie potwierdzono dotychczas skuteczności takiego postępowania [19].
Dotychczas nie zostało wyjaśnione, czy dysbioza indukuje rozwój twardziny, czy też jest zjawiskiem wtórnym do zmian naczyniowych i włókniejących w obrębie przewodu pokarmowego [11]. W celu zrozumienia mechanizmów prowadzących do zaburzeń składu mikrobiomu jelitowego wykorzystuje się mysi model indukowany bleomycyną, który naśladuje zmiany zachodzące w twardzinie [21], jednak najbardziej wiarygodnych informacji dostarczą badania w odpowiednio dobranych populacjach ludzkich.
Wnioski
Choroby tkanki łącznej prezentują specyficzne dla siebie wzorce składu mikrobioty jelitowej, w związku z czym najważniejsze jest opracowanie strategii leczniczych opartych na jej modulacji. Zwiększy to efektywność osiągania celów terapeutycznych, a jednocześnie ograniczy częstość występowania poważnych działań niepożądanych wywołanych stosowaniem leków immunosupresyjnych, powszechnie wdrażanych w chorobach tkanki łącznej.
Podziękowania
Praca wykonana w ramach pracy statutowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi – 503/1-152-01/503-11-001-19-00.
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. Zhang L., Qing P., Yang H., Wu Y., Liu Y., Luo Y.: Gut microbiome and metabolites in systemic lupus erythematosus: link, mechanisms and intervention. Front Immunol 2021, 12, 686501.
2. de Luca F., Shoenfeld Y.: The microbiome in autoimmune diseases. Clin Exp Immunol 2019, 195, 74-85.
3. Guo X., Yang X., Li Q., Shen X., Zhong H., Yang Y.: The microbiota in systemic lupus erythematosus: an update on the potential function of probiotics. Front Pharmacol 2021, 12, 759095.
4. Fang Z., Li L., Zhang H., Zhao J., Lu W., Chen W.: Gut microbiota, probiotics, and their interactions in prevention and treatment of atopic dermatitis: a review. Front Immunol 2021, 12, 720393.
5. Polak K., Bergler-Czop B., Szczepanek M., Wojciechowska K., Frątczak A., Kiss N.: Psoriasis and gut microbiome – current state of art. Int J Mol Sci 2021, 22, 4529.
6. Berg G., Rybakova D., Fischer D., Cernava T., Champomier Vergès M.C., Charles T., et al.: Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome 2020, 8, 103.
7. Pan Q., Guo F., Huang Y., Li A., Chen S., Chen J., et al.: Gut microbiota dysbiosis in systemic lupus erythematosus: novel insights into mechanisms and promising therapeutic strategies. Front Immunol 2021, 12, 799788.
8. Xiang K., Wang P., Xu Z., Hu Y.Q., He Y.S., Chen Y., et al.: Causal effects of gut microbiome on systemic lupus erythematosus: a two-sample mendelian randomization study. Front Immunol 2021, 12, 667097.
9. Vieira J.R.P., Rezende A.T.O., Fernandes M.R., da Silva N.A.: Intestinal microbiota and active systemic lupus erythematosus: a systematic review. Adv Rheumatol 2021, 61, 42.
10. He J., Chan T., Hong X., Zheng F., Zhu C., Yin L., et al.: Microbiome and metabolome analyses reveal the disruption of lipid metabolism in systemic lupus erythematosus. Front Immunol 2020, 11, 1703.
11. Konig M.F.: The microbiome in autoimmune rheumatic disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2020, 34, 101473.
12. Tan T.C., Noviani M., Leung Y.Y., Low A.H.L.: The microbiome and systemic sclerosis: a review of current evidence. Best Pract Res Clin Rheumatol 2021, 35, 101687.
13. Teaw S., Hinchcliff M., Cheng M.: A review and roadmap of the skin, lung and gut microbiota in systemic sclerosis. Rheumatology 2021, 60, 5498-5508.
14. Fretheim H., Chung B.K., Didriksen H., Bækkevold E.S., Midtvedt Ø., Brunborg C., et al.: Fecal microbiota transplantation in systemic sclerosis: a double-blind, placebo-controlled randomized pilot trial. PLoS One 2020, 15, e0232739.
15. Volkmann E.R., Hoffmann-Vold A.M.: Gastrointestinal tract microbiota modifications in systemic sclerosis. Eur J Rheumatol 2020, 7, S228-S236.
16. Volkmann E.R., Hoffmann-Vold A.M., Chang Y.L., Jacobs J.P., Tillisch K., Mayer E.A., et al.: Systemic sclerosis is associated with specific alterations in gastrointestinal microbiota in two independent cohorts. BMJ Open Gastroenterol 2017, 4, e000134.
17. Natalello G., Bosello S.L., Paroni Sterbini F., Posteraro B., De Lorenzis E., Canestrari G.B., et al.: Gut microbiota analysis in systemic sclerosis according to disease characteristics and nutritional status. Clin Exp Rheumatol 2020, 38, 73-84.
18. Plichta D.R., Somani J., Pichaud M., Wallace Z.S., Fernandes A.D., Perugino C.A., et al.: Congruent microbiome signatures in fibrosis-prone autoimmune diseases: IgG4-related disease and systemic sclerosis. Genome Med 2021, 13, 35.
19. Bellocchi C., Volkmann E.R.: Update on the gastrointestinal microbiome in systemic sclerosis. Curr Rheumatol Rep 2018, 20, 49.
20. Hoffmann-Vold A.M., Fretheim H., Didriksen H., Molberg Ø.: The potential of fecal microbiota transplantation in systemic sclerosis. Expert Rev Clin Immunol 2020, 16, 117-118.
21. Tang J., Zhou X., Wu X., Lin S., Ming B., Zhong J., et al.: Gut microbiota aberration in patients of systemic sclerosis and bleomycin-induced mice model. Front Cell Infect Microbiol 2021, 11, 647201.
Publikujemy pełną treść artykułu, który można też pobrać w formacie PDF:
| Rola mikrobioty w chorobach tkanki łącznej |  |
