Rola estrogenów w organizmie. Jak powstają, działają i dlaczego są ważne?

Regulacja syntezy estrogenów w organizmie to skomplikowany proces, który odgrywa kluczową rolę zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Estrogeny są hormonami wpływającymi na wiele aspektów zdrowia – od układu rozrodczego, przez kości, po serce i skórę. Przyjrzyjmy się tematowi bliżej, omawiając zakres działania estrogenów na organizm.

Regulacja syntezy estrogenów w organizmie

Produktem wyjściowym do syntezy estrogenów jest cholesterol, a głównym enzymem za to odpowiedzialnym jest aromataza. Estrogeny powstają z przemian testosteronu lub androstendionu.

We krwi estrogeny występują jako:

1. wolne hormony – to właśnie wolny hormon ma możliwość swobodnego działania na komórki;
2. hormony związane z białkami, czyli albuminami, lub z adekwatną dla nich globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).

Po wejściu do komórki docelowej estrogeny łączą się z adekwatnymi dla nich receptorami i jako kompleks przenikają do jądra komórki, wywierając swoje działanie na DNA.

Poziom estrogenów w organizmie jest regulowany poprzez ujemne sprzężenie zwrotne, czyli wpływ ich stężenia na podwzgórze i przysadkę mózgową. Duża pętla sprzężenia zwrotnego obejmuje podwzgórze, a mała przysadkę (za pomocą hormonu folikulotropowego FSH i luteinizującego LH).

Gdzie w organizmie produkowane są estrogeny?

U kobiet przed menopauzą głównym miejscem wytwarzania estrogenów są jajniki. U mężczyzn oraz u kobiet po menopauzie hormony te są produkowane w innych miejscach w organizmie. Należy do nich:

• komórki mezenchymalne tkanki tłuszczowej,
• komórki piersi,
• osteoblasty,
• chondrocyty kości,
• śródbłonek naczyń krwionośnych,
• komórki mięśni gładkich aorty,
• liczne miejsca w mózgu.

Estrogeny wytwarzane w innych miejscach w ciele zwykle działają bardziej lokalnie i nie wpływają znacząco na poziom estrogenów we krwi. Stąd niski poziom tych hormonów we krwi kobiet po menopauzie nie oznacza, iż lokalna synteza w tkance piersiowej nie jest za duża i nie będzie promowała powstania nowotworu.

Produkcja estrogenów w innych tkankach związana jest z obecnością w nich enzymu aromatazy, takiego samego jak w komórkach ziarnistych jajnika. Wzrost aktywności tego enzymu – szczególnie w tkance tłuszczowej i prawdopodobnie także w skórze – wzrasta w zależności od masy ciała i wieku.

Częściowo ta produkcja może przyczynić się do zmniejszenia tempa utraty masy kostnej, a co za tym idzie – zmniejszenia ryzyka osteoporozy, częstej po menopauzie. Lokalna aktywność aromatazy w mózgu może być ważna w regulacji różnych funkcji poznawczych i pracy podwzgórza.

Receptory dla estrogenów w organizmie

Estrogeny są hormonami, które mają znaczenie nie tylko dla zdrowia kobiet, ale i mężczyzn. Receptory dla nich znajdziemy – poza układem rozrodczym – także w układzie neuroendokrynnym, naczyniowym, szkieletowym i odpornościowym. Stąd poziom estrogenów jest powiązany z wieloma chorobami, takimi jak m.in. otyłość, zaburzenia metaboliczne, różne nowotwory, osteoporoza, toczeń, endometrioza i mięśniaki macicy.

Estrogeny działają na receptory obecne w jądrze komórkowym. Receptory estrogenowe możemy podzielić na:

1. receptor alfa – przeważa w macicy i przysadce mózgowej (najwięcej) oraz w wątrobie, podwzgórzu, kościach, gruczole sutkowym, szyjce macicy i pochwie.
2. receptor beta – przeważa w jajnikach, płucach i prostacie, nerkach, skórze oraz w układzie sercowo-naczyniowym

Ponadto naukowcy stwierdzili, iż estrogeny działają także na inne receptory obecne w błonach komórkowych, powodując różnorodne zmiany w komórce. Ten wpływ hormonów płciowych na metabolizm komórkowy jest dopiero w fazie poznawania.

Receptory, na które działają estrogeny, nie znajdują się bowiem tylko w narządach rozrodczych, ale także w innych tkankach. Trzeba też podkreślić, iż przyłączenie estrogenu do receptora komórkowego może wywołać różne działanie w różnych tkankach. Efekty działania są też zależne od dawki tych hormonów. Stąd też wynikają trudności w badaniu wpływu estrogenów na organizm jako całość.

Rodzaje estrogenów i ich rola w organizmie

Wśród estrogenów rozróżniamy cztery związki:

1. estron,
2. estradiol (najsilniejszy),
3. estriol,
4. estetrol (najsłabiej poznany, syntetyzowany w wątrobie płodu i o nieznanej na razie funkcji).

Najsilniejszym i najczęściej badanym związkiem jest estradiol –syntetyzowany w komórkach przez reakcję aromatyzacji z testosteronu.

Estron jest syntetyzowany przez reakcję aromatyzacji z androstendionu. Jednak estron i estradiol mogą również ulegać wzajemnej przemianie z jednego związku w drugi. Estriol też powstaje z estronu. Stąd np. estron może być magazynowany jako zapas estrogenów w komórkach jako siarczan estronu.

Odpowiednia ilość estronu może mieć znaczenie dla utrzymania prawidłowej puli estrogenów – zarówno w okresie rozrodczym, jak i po menopauzie oraz u mężczyzn. Po menopauzie, gdy spada poziom estradiolu, to estron staje się estrogenem dominującym.

Zauważono, iż poziom estriolu znacząco wzrasta u kobiet w ciąży. Znaczne jego ilości są wytwarzane przez łożysko. Jego obniżony poziom w czasie ciąży powiązano z powikłaniami rzucawki oraz występowaniem zespołu Downa u dzieci. Dodatkowo badania w modelach eksperymentalnych wykazały możliwe działanie ochronne estriolu zapobiegające rozwojowi zapalenia stawów.

Cykliczna regulacja wytwarzania estrogenów u kobiet

U dziewcząt w okresie pokwitania zaczynają pojawiać się regularne cykle płciowe. W czasie cyklu następują zmiany wydzielania hormonów, a co za tym idzie – konkretne zmiany w narządach umożliwiające zapłodnienie. Cykl możemy podzielić na cztery fazy:

1. Krwawienie miesiączkowe, zwane inaczej menstruacją. W pierwszym dniu miesiączki poziom estrogenów i progesteronu jest najniższy. Dlatego w centralnym układzie nerwowym podwzgórze zaczyna wydzielać gonadoliberynę, czyli hormon uwalniający gonadotropiny.
2. Faza folikularna. Gonadoliberyna stymuluje przysadkę mózgową do produkcji FSH – hormonu folikulotropowego pobudzającego do rozwoju pęcherzyki jajnikowe Graafa, w których znajdują się komórki jajowe. Rośnie poziom estrogenów, a błona śluzowa macicy pogrubia się, przygotowując się na przyjęcie ewentualnego zarodka. Ta faza trwa około 9 dni.
3. Owulacja. Stężenie estrogenów osiąga najwyższy poziom. Gonadoliberyna stymuluje przysadkę do wydzielenia do krwi większej ilości hormonu luteinizującego LH, za pomocą którego pęcherzyk Graafa w jajniku pęka i uwalnia dojrzałą komórkę jajową. Komórka jajowa przemieszcza się do jajowodu, gdzie czeka na zapłodnienie przez 24 godziny. Po tym czasie obumiera i zostaje wydalona do jamy macicy.
4. Faza lutealna. Pęknięty pęcherzyk Graafa zmienia się w tzw. ciałko żółte, wydzielające głównie progesteron, ale także i estrogeny – mają za zadanie dalsze przygotowanie błony śluzowej do przyjęcia zapłodnionej komórki jajowej. jeżeli to nie nastąpi, to po 14 dniach, w czasie których stężenie progesteronu i estrogenów spada, następuje krwawienie miesiączkowe.

Mimo iż komórka jajowa żyje tylko dobę, dni płodnych jest około pięciu. Dzieje się tak dlatego, iż plemniki żyją około 5 dni, więc mogą „poczekać” na owulację i wtedy dojdzie do zapłodnienia.

Wpływ estrogenów na rozwój cech płciowych

Prawidłowy poziom estrogenów już w 9. tygodniu życia płodowego warunkuje powstanie drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych. Odpowiada on za rozwój narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych oraz budowę ciała i zachowanie typowe dla płci. Na przykład pod jego wpływem następuje u kobiet charakterystyczne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej w obrębie ud i pasa biodrowego.

Wpływ estrogenów na tkankę piersi

Prawidłowy poziom estrogenów warunkuje dobry rozwój tkanki gruczołu sutkowego. Jest też odpowiedzialny za zmiany miąższowe i zrębowe w tkance piersi w okresie dojrzewania.

Wpływ estrogenów na macicę i jajowody

W fazie folikularnej (rozpoczynającej się z pierwszym dniem miesiączki) wzrost poziomu estrogenu warunkuje pogrubienie błony śluzowej endometrium w ramach przygotowania macicy do przyjęcia zarodka i utrzymania ciąży. Sprzyja też regeneracji błony śluzowej macicy.

Pod wpływem estrogenów następuje też prawidłowy rozrost nabłonka migawkowego jajowodów i zwiększenie ich perystaltyki.

Wpływ estrogenów na pochwę i szyjkę macicy

Odpowiedni poziom estrogenów jest konieczny dla adekwatnej proliferacji komórek nabłonka błony śluzowej pochwy. Dzięki ich wpływowi regulowane jest także pH pochwy (kwaśne), co zmniejsza podatność na infekcje.

Estrogeny wpływają także na rozszerzenie kanału szyjki macicy i warunkują obecność w nim odpowiedniej ilości śluzu, który jest przepuszczalny dla plemników.

Wpływ estrogenów na kości

Już w okresie dojrzewania dobry poziom estrogenów jest warunkiem prawidłowego rozwoju kości długich i ma znaczenie w łączeniu płytek wzrostowych nasad kości. Pod wpływem tych hormonów następuje u pań rozwój kobiecego kształtu miednicy. Hormony te hamują aktywność osteoklastów, czyli tzw. komórek kościogubnych. Stąd u kobiet z niedoborem estrogenów i po menopauzie bierze się większe zagrożenie osteoporozą.

Wpływ estrogenów na układ sercowo-naczyniowy

Ochronna rola estrogenów w układzie sercowo naczyniowym wiąże się z ich wpływem na poziom lipidów. Pod wpływem tych hormonów spada bowiem stężenie cholesterolu całkowitego i lipoprotein o małej gęstości (LDL), a dodatkowo podnosi się poziom lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i trójglicerydów.

Wpływ estrogenów na skórę

Prawidłowy poziom estrogenów jest jednym z czynników wpływających pozytywnie na zdrowie skóry. Reguluje on bowiem pigmentację, prawidłowe unaczynienie, nawilżenie, sprężystość i elastyczność skóry. Gwarantuje także adekwatną jakość bariery skórnej. Ponadto zauważono korzystny wpływ estrogenów na gojenie się ran i prawidłowy wzrost włosów. Wiąże się to między innymi z tym, iż indukują one produkcję kolagenu w skórze. Po menopauzie obserwuje się znaczny spadek liczby włókien kolagenowych.

Okazuje się jednak, iż stosowanie kosmetyków zawierających estrogeny jest równie skuteczne dla poprawy stanu skóry, co estrogeny stosowane doustnie lub przezskórnie, a efektów ubocznych nie zanotowano. Badacze zanotowali wzrost nawilżenia skóry, zmniejszenie głębokości zmarszczek i ogólną poprawę elastyczności skóry.

Wpływ estrogenów na układ nerwowy

Estrogeny mają pozytywny wpływ na neurogenezę, czyli proces powstawania nowych komórek nerwowych. Wpływa to pozytywnie na takie procesy jak pamięć, koncentracja czy uczenie się. Poprawia także samopoczucie i nastrój.

Sprawdź >> Problemy zdrowotne związane z okresem menopauzalnym.

Hormonalna terapia zastępcza w czasie menopauzy

Potwierdzone w badaniach klinicznych korzyści ze stosowania hormonalnej terapii zastępczej to poprawa gęstości mineralnej kości, a co za tym idzie – obniżenie ryzyka złamań. W niektórych badaniach wykazano także zmniejszenie ryzyka rozwoju raka jelita grubego. Bardzo duża liczba prac obejmuje korzystny wpływ tej terapii na spowolnienie procesu starzenia się skóry.

Niektóre rośliny (np. soja, czerwona koniczyna, czosnek, soczewica, czerwone wino, kiełki warzyw strączkowych) zawierają związki podobne do estrogenów – tzw. fitoestrogeny. Choć są oczywiście słabsze niż estrogeny produkowane w organizmie, to mają zdolność przyłączania się do receptorów estrogenowych. Stosowane są one u kobiet, które mają objawy menopauzalne, ale z powodu niechęci lub wykluczających chorób nie mogą stosować hormonalnej terapii zastępczej. Jako iż mają większe powinowactwo do receptorów beta obecnych m.in. w skórze, mogą poprawić jej stan.

Zajrzyj tutaj >> Koniczyna czerwona – ratunek w czasie menopauzy?

Działania niepożądane HTZ

Możliwe działania niepożądane hormonalnej terapii zastępczej to:

• w układzie sercowo-naczyniowym – obrzęki, nadciśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica siatkówki oka;
• w centralnym układzie nerwowym – ból głowy, depresja, zawroty głowy, lęk, migrena, ból sutków;
• w układzie oddechowym – zapalenie nosogardła, objawy grypopodobne, zapalenie zatok, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, przekrwienie zatok, zapalenie gardła, zaostrzenie astmy, kaszel;
• na skórze i błonach śluzowych – wysypka skórna, świąd, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, pokrzywka, zakażenia bakteryjne i grzybicze;
• w układzie kostnym – bóle stawów, osłabienie, bóle pleców i szyi, bóle kończyn, bóle mięśni, skurcze nóg;
• w układach hormonalnych – przyrost lub utrata masy ciała, uderzenia gorąca, zmiany libido, hirsutyzm, zmiany menstruacyjne, zaostrzenie porfirii, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, podwyższone trójglicerydy, mlekotok;
• w układzie pokarmowym – bóle brzucha, zaparcia, zgaga, wzdęcia, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka i jelit, nietolerancja węglowodanów, zaostrzenie naczyniaka wątrobowego, żółtaczka.

Zanotowano także reakcje nadwrażliwości, anafilaksję i obrzęk naczynioruchowy.

Jak działa antykoncepcja hormonalna?

Antykoncepcja hormonalna polega na podawaniu endogennych estrogenów, które hamują wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu. Przysadka nie wydziela wtedy odpowiedniej ilości LH, co skutkuje zahamowaniem pęknięcia komórki Graafa i nie dochodzi do uwolnienia komórki jajowej. Cykle stają się więc bezowulacyjne.

Wpływ środowiska na poziom estrogenów

Zarówno niedobór, jak i nadmiar tych hormonów powoduje problemy. Dlatego stosuje się hormonalną terapię zastępczą w przypadkach ciężkiej menopauzy, gdy ich poziom spada. Z drugiej strony istnieją terapie antyestrogenowe przy wystąpieniu nowotworów hormonozależnych związanych z ich zawyżonym stężeniem w tkankach.

Oprócz leków zawierających syntetyczne estrogeny – podawanych w konkretnych celach leczniczych – mamy w naszym środowisku substancje o działaniu estrogenowym. Rośliny wydzielają fitoestrogeny, które również są stosowane w lecznictwie. Mogą jednak w nadmiarze wpływać na procesy hormonalne zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Dodatkowo środowisko zanieczyszczone jest obecnymi w ściekach pozostałościami leków hormonalnych (stosowanych zarówno u ludzi, jak i w hodowli zwierząt) oraz syntetycznymi substancjami o działaniu estrogenowym. Są to np. 8-tetrachlorodibenzo-p-diexin (TCDD), bisfenol A, benzo(a)pyren, dibenzofurany, dioksyny, pestycydy wykazujące aktywność estrogenną (DDT, Kepone), polichlorowane bifenyle oraz związki fenolowe.

Styl życia a poziom estrogenów

Spożywanie alkoholu może być powiązane ze zwiększonym poziomem estrogenów, co jest czynnikiem ryzyka raka piersi. W niektórych badaniach zauważono też podniesienie stężenia testosteronu oraz spadek stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe SHBG, co sprawia, iż we krwi jest więcej wolnych niezwiązanych hormonów.

Badania nad wpływem spożywania większych ilości czerwonego mięsa, mięsa przetworzonego i nabiału na poziom hormonów płciowych wykazały podniesienie stężenia całkowitego estradiolu i obniżenie SHBG. Jednak badania tego typu mogą być obarczone błędem związanym z faktem, iż posiłki zwykle są łączone z różnych grup produktów, co może powodować zafałszowania wyników. Także obecność w żywności odzwierzęcej hormonów używanych w hodowli przemysłowej może mieć tu znaczenie.

Polifenole zawarte np. w zielonej herbacie, pestkach winogron czy owocu granatu mogą zmniejszać aktywność enzymu aromatazy, a tym samym obniżać ilość estrogenów. Efekt ten zauważono w badaniach in vitro, czyli na wyizolowanych komórkach w laboratorium. Stąd wziął się pomysł zaprojektowania badań na ludziach. Jednak efekty z badań in vitro nie zostały potwierdzone in vivo. Jedynie picie 4 uncji soku z granatu przez 3 tygodnie spowodowało spadek testosteronu i estronu we krwi, ale tylko u kobiet z prawidłową masą ciała.

W różnych badaniach wykazano, iż umiarkowana, ale regularna aktywność fizyczna i rezygnacja z wielogodzinnego siedzącego trybu życia dobrze wpływają na regulację poziomu hormonów. Zanotowano niższe poziomy zarówno estrogenów, jak i testosteronu. Dodatkowo wzrasta wtedy także poziom SHBG wiążącego wolne hormony.

Jeszcze lepsze rezultaty dawało połączenie aktywności fizycznej ze zdrową zbilansowaną dietą – wykluczającą produkty przetworzone oraz nadmiar cukru (np. zbliżoną do diety śródziemnomorskiej).

Normy stężeń estrogenów w surowicy u pań

W zależności od potrzeb badane mogą być estron, estriol i estradiol. Prawidłowy poziom estronu w okresie rozrodczym waha się od 17 do 200 ng/l, by po menopauzie spaść do 7-40 ng/l. Stężenie estriolu powinno wynosić poniżej 80 ng/l. Za to prawidłowy poziom estradiolu musimy odnieść do fazy cyklu miesięcznego. I dlatego normy w zależności od fazy wynoszą:

• Faza folikularna: 30–120 ng/l (110–440 pmol/l);
• Owulacja: 130–370 ng/l (477–1358 pmol/l);
• Faza lutealna: 70–250 ng/l (257–917 pmol/l.

Normy stężeń estrogenów w surowicy u panów

Prawidłowy poziom estrogenów jest istotny także dla zdrowia panów. Ich prawidłowe stężenie reguluje bowiem popęd płciowy, wspomaga dojrzewanie plemników i poprawia ich ruchliwość. Dla mężczyzn ustalono więc prawidłowe normy:

• estron 10–60 ng/l;
• estradiol 10–40 ng/l;
• estriol poniżej 160 ng/l.

Nieprawidłowości w poziomie estrogenów u panów

Obniżony poziom estrogenów u panów może się objawiać spadkiem libido i płodności. Za to zbyt wysokie stężenie może się manifestować zaburzeniami nastroju, ginekomastią, a także zmianami w rozłożeniu tkanki tłuszczowej podobnie jak u pań, czyli w okolicy bioder i ud.

Nieprawidłowości w poziomie estrogenów u pań

Niektóre osoby rodzą się z chorobami genetycznymi (np. zespół Turnera) lub z wrodzonym niedorozwojem jajników i wtedy poziom estrogenów będzie bardzo niski. W trakcie życia praca jajników z różnych przyczyn może wygasnąć przed czasem, co także powoduje obniżone stężenie tych hormonów. Na obniżenie stężenia estrogenów może też wpłynąć niewydolność przysadki mózgowej. Trzeba jednak mieć również świadomość, iż nasz styl życia ma na to wpływ. Obniżyć produkcję hormonów płciowych mogą przewlekłe głodzenie (w tym choroby takie jak anoreksja czy bulimia) oraz nadmierny wysiłek fizyczny.

Nadmiar estrogenów może manifestować się m.in. tkliwością piersi, problemami jelitowymi, bólami głowy, nadmiernym tyciem, wypadaniem włosów, przebarwieniami na skórze, świądem pochwy i dodatkowym krwawieniem bądź plamieniem w trakcie cyklu miesiączkowego.

Kiedy wykonać badanie poziomu estrogenów?

Wskazaniem do tego, aby zbadać poziom estrogenów, mogą być:

• nieregularne miesiączki lub ich brak;
• przedwczesne dojrzewanie lub przeciwnie – opóźnione dojrzewanie u młodych kobiet;
• zaburzenie rozwoju męskich cech płciowych u młodych mężczyzn;
• podejrzenie zbyt wczesnej menopauzy;
• zaburzenia libido;
• hipognadyzm;
• ginekomastia;
• mlekotok;
• kontrolowanie przebiegu leczenia niepłodności;
• kontrolowanie hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji;
• kontrolowanie terapii antyestrogenowej w przebiegu raka piersi;
• podejrzenie guza produkującego estrogeny.

Bibliografia

1. Nelson L.R., Bulun S.E., Estrogen production and action, „Journal of the American Academy of Dermatology” 2001.
2. Hariri L., Rehmana A., Estradiol, StatPearls 2023.
3. Simpson E.R., Sources of estrogen and their importance, „The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology” 2003.
4. Thomas M.P., Potter B.V.L., The structural biology of oestrogen metabolism, „The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology” 2013.
5. Wojas-Pelc A., Nastałek M., Sułowicz J., Oestrogens and skin – slowdown of skin aging, „Przegląd Menopauzalny” 2008.
6. Kołłątaj W., Szewczyk L., Estrogeny w diecie a zdrowie płci męskiej, „Endokrynologia Pediatryczna” 2004.
7. Traczyk W.Z., Fizjologia człowieka w zarysie, PZWL 2023.
8. Wiggs A.G., Chandler J.K., Aktas A., Sumner S.J., Stewart D.A., The Effects of Diet and Exercise on Endogenous Estrogens and Subsequent Breast Cancer Risk in Postmenopausal Women, „Frontiers in Endocrinology” 2021.