Rany atypowe – rany nowotworowe. Część 1 – wprowadzenie

Rany nowotworowe to szczególny rodzaj ran atypowych, które rozwijają się w przebiegu różnego rodzajów nowotworów skóry lub przerzutów nowotworów do skóry. Rany nowotworowe rozwijają się podobnie do ran niegojących się, a skład tkanek początkowo jest taki sam. Jednak w procesie mutacji zmienia się i znacznie odbiega od wyglądu tkanek zdrowych. Jak rozwijają się rany nowotworowe? Jak je rozpoznać?

Rozwój ran nowotworowych

Nowotwór rośnie niezauważenie i bezobjawowo, przy wielkości guza 1-2 milimetrów zatrzymuje się jego wzrost, natomiast rozwijająca się hipoksja inicjuje neoangiogenezę. Pierwsza zmiana kancerogenna wywołuje kaskadę zmian w DNA, uszkodzenia w kolejnych genach i chromosomach. Następuje w wyniku niekontrolowanego wzrostu guza i rozrostu naczyń krwionośnych i limfatycznych, tkanki zaczynają się rozpadać i powstaje martwica, a jednocześnie pojawia się zjawisko tolerancji, które hamuje reakcję immunologiczną.

Ponadto w nieskończoność trwa eksprecja VEGF (ang. vascular endothelial growth factor), czyli czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. VEGF to białko sygnalizacyjne stymulujące tworzenie nowych naczyń krwionośnych (angiogenezę) oraz zwiększające przepuszczalność naczyń. Przyczyną tego stanu jest brak tlenu, który w ranach niegojących się spada wraz z postępem gojenia i poprawą utlenowania tkanek.

W wyniku przewlekłego stanu zapalnego i upośledzonej funkcji tkanka przez cały czas próbuje się regenerować, co prowadzi do wzrostu zmutowanych klonów, czasami niosących mutacje powodujące raka, które są narażone na transformację. Przewlekłe uszkodzenie tworzy błędne koło uszkodzeń, dysfunkcji tkanek, włóknienia i prób regeneracji. Dlatego uporczywe uszkodzenie połączone z niepełną regeneracją jest zwiększonym ryzykiem rozwoju raka. Gdy stres komórkowy jest ciągły i nieustępliwy, normalne szlaki regeneracyjne zostają zaburzone, w łożysku rany rozwija się nowotwór – owrzodzenie Marjolina, który jest agresywnym rakiem płaskonabłonkowym (SCC) w ranach przewlekłych.

Przyczyny i czynniki ryzyka rozwoju ran nowotworowych

Rany nowotworowe najczęściej rozwijają się w wilgotnym środowisku, miejscach stałego podrażnienia skóry i/lub toczącego się przewlekłego stanu zapalnego.

Wśród przyczyn najczęściej wymienia się:

• uraz mechaniczny, chemiczny, termiczny,
• resekcja w ranie chirurgicznej,
• usunięcie nowotworu (np. mięsaki),
• radioterapia i chemioterapia,
• długo i niewłaściwie gojące się rany przewlekłe,
• blizny po oparzeniach,
• rany z dużą ilością wysięku.

Warto również zwrócić uwagę na czynniki ryzyka rozwoju ran nowotworowych. Kancerogeneza jest warunkowana genetycznie w wyniku zmian DNA, ale może również rozwinąć się wskutek:

• czynników zewnętrznych, np. promieniowania UV i jonizującego,
• czynników chemicznych,
• nieprawidłowego stylu życia, np. nikotynizm,
• przewlekłych chorób skóry,
• oparzeń,
• terapii immunosupresyjnych,
• stałego podrażnienia i stanu zapalnego skóry, mocno nasilonego stresu oksydacyjnego,
• otyłości,
• insulinooporności,
• cukrzycy typu 2.,
• zaburzeń metabolicznych.

Rodzaje nowotworów skóry

1. Nowotwory pierwotne

Nowotwory pierwotne oznaczają początkowe ognisko choroby, z którego następnie wywodzi się nowotwór. Występują pod postacią guzów i rozwijają się w miejscach, w których komórki po raz pierwszy nabyły cechy złośliwości na skutek mutacji genetycznych.

2. Nowotwory barwnikowe

Nowotwory barwnikowe wywodzą się z melanocytów, produkujących melaninę. Większość z nich to łagodne zmiany skórne i znamiona, np. pieprzyki, ale w niektórych przypadkach mogą one przekształcić się w złośliwego czerniaka.

Czerniaki (Cutaneous melanomas) obejmują 9 rodzajów nowotworów komórek melaninowych – tkanki barwnikotwórczej. 90 proc. z nich rozwija się w obrębie skóry, ale mogą także pojawić się w gałce ocznej lub obrębie błon śluzowych. Ryzyko czerniaka zwiększa promieniowanie UV, ekspozycja na słońce, oparzenia słoneczne, naświetlanie w solarium, stałe drażnienie mechaniczne lub chemiczne, predyspozycje genetyczne, obecność atypowych zmian na skórze.

Czerniak rozwija się jako nieregularny guzek o nierównych brzegach, niejednorodnym zabarwieniu i niejednorodnej grubości, o zabarwieniu od ciemnowiśniowego do czarnego lub jako postać bezbarwnikowa. Powoduje rozsiew skórny, owrzodzenia nawracające i przerzuty in transit do mózgu, kości i skóry.

Diagnostyka czerniaka

Podstawą profilaktyki i diagnostyki czerniaka jest regularne oglądanie skóry pod względem wystąpienia zmian. W placówkach medycznych czerniaka rozpoznaje się poprzez dermatoskopię, która pozwala obejrzeć zmiany w świetle spolaryzowanym i 10-krotnym powiększeniu. Badanie następnie ocenia się na podstawie systemu ABCD.

Weryfikację badania dermatoskopem przeprowadza się dzięki refleksyjnej mikroskopii konfokalnej po biopsji wycinającej, a w uzasadnionych przypadkach , gdy zmiany są niemożliwe do wycięcia ze względu ich usytuowanie, wykonuje się biopsję do badania histopatologicznego pod kontrolą dermoskopu (dermoscopy-guided biopsy). Zawsze wykonuje się także biopsję wartowniczych węzłów chłonnych. Zależnie od etapu rozwoju czerniak może dać przerzuty do odległych tkanek w tym do mózgu i tkanek miękkich.

Przerzut czerniaka do tkanek miękkich kończyny dolnej.

Czerniak niebarwnikowy pięty.

Powikłania ocenia się na podstawie klasyfikacji oceny zaawansowania według TNM AJCC/UICC z 2017 roku, w której:

• T – określa grubość nacieku w mm i obecność mikroowrzodzenia,
• N – określa liczbę regionalnych węzłów chłonnych z przerzutami oraz obecność przerzutu in-transit, ognisk satelitarnych i/lub mikrosatelitarnych,
• M – określa umiejscowienie przerzutów i aktywność LDH w surowicy,

1. Nowotwory niebarwnikowe

Nowotwory niebarwnikowe to najczęstsze nowotwory złośliwe u ludzi (98 proc. wszystkich raków skóry). Ich główną przyczyną jest promieniowanie UV, lokalizują się na odsłoniętych słońcu częściach ciała (np. głowa, szyja). W ich przebiegu pojawiają się nowe plamy, grudki, strupy, owrzodzenia i zmiany o nieregularnych brzegach.

Do najczęstszych raków niebarwnikowych należą:

• Rak podstawnokomórkowy (BCC – basal cell carcinoma) wywodzi się z nierogowaciejących komórek warstwy podstawnej naskórka, występuje u 80 proc. chorych z rakiem skóry. Zmiany naciekają na sąsiadujące tkanki, niszczą struktury – kości i chrząstki, ale rzadko dają przerzuty. Guzek zwykle ma wałowate brzegi, często z centralnym owrzodzeniem. U 10-15 proc. chorych występuje jako perełkowaty guzek o błyszczącej i gładkiej powierzchni – zaczerwieniona plama z ogniskowymi, drobnymi owrzodzeniami, często z centralnym zagłębieniem, z ogniskami o silniejszej pigmentacji, częściowo pokryta strupem. Może także wyglądem przypominać bliznę. Zmiany lokalizują się głównie na twarzy – nosie, w fałdach nosowo-policzkowych, wardze górnej, czole i powiekach. Rak cechuje się miejscową złośliwością i powolnym rozwojem. Powstaje np. w rogowaceniu słonecznym, ale także w skórze zdrowej.

Rak podstawnokomórkowy.

Owrzodzenie nowotworowe pleców.

Pourazowe owrzodzenie nowotworowe goleni.

• Rak płaskonabłonkowy (SCC – squamous cell carcinoma) występuje u 15-20 proc. chorych z rakiem skóry powodując przerzuty. Występuje pod postacią guza, brodawki lub płaskiej plamy w kolorze skóry lub z towarzyszącym zaczerwienieniem, często także jako owrzodzenie z odczynem ropnym. Jest zlokalizowany głównie na nosie, małżowinie usznej, wardze. Czynnikami ryzyka są także długo niegojące się owrzodzenia, toczeń rumieniowaty skóry, liszaj płaski (nadżerkowy), liszaj twardzinowy, porokeratoza oraz immunosupresja np. przeszczepowa lub zespół AIDS.

Rak płaskonabłonkowy.

• Rak kolczystokomórkowy (arcinoma spinocellulare) jest dojrzałą formą raka płaskonabłonkowego i wywodzi się z komórek warstwy kolczystej naskórka. Raka cechuje szybki wzrost i wysoka zjadliwość. Zmiana nacieka na okalające tkanki zdrowe i daje przerzuty w przypadku występowania w owrzodzeniach, bliznach i w przewlekłym stanie zapalnym, rzadziej w rogowaceniu słonecznym. Zmiany są zlokalizowane na granicy błon śluzowych i skóry z charakterystycznym stwardnieniem i występowaniem krwawienia. Może rozwinąć się jako rak brodawkujący (carcinoma verrucosum) w którym obecne są wirusy brodawczaka ludzkiego HPV 6 i HPV 11 na narządach płciowych i w jamie ustnej (żucie i wciąganie tytoniu) oraz przy urazach podeszwowej strony stopy. Rozwija się powoli, a cechą charakterystyczną jest rogowacenie. Nawroty SCC występują u 75 proc. chorych ciągu 2 lat.

Rak kolczystokomórkowy.

Nowotwory wtórne

Nowotwory wtórne to nowe, niezależne nowotwory złośliwe, które rozwijają się u pacjenta po zakończeniu leczenia pierwotnego raka. Mogą wystąpić np. na skutek wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii, ale nie są przerzutami.

Występują pod postacią guzów ulegających rozpadowi czyli owrzodzenia Marjolina – charakteryzujące się nieregularnymi granicami, krwawiącą przerastającą ziarniną. Występują w długo gojących się ranach – głównie owrzodzeniach goleni i odleżynach, bliznach po oparzeniach (zwykle po 10 latach od wygojenia oparzenia), w zapaleniu kości i szpiku. Rozwijają się również jako BCC i SCC. Diagnoza musi być potwierdzona w biopsji tkanek.

Rak w wieloletnim owrzodzeniu żylnym.

Owrzodzenie nowotworowe goleni.

Diagnoza kliniczna rany nowotworowej

Diagnoza rany nowotworowej jest trudna, ponieważ często wygląda ona podobnie do rany prawidłowo się gojącej.

1. Cechy rany nowotworowej

Charakterystyczne dla rany nowotworowej jest nietypowe umiejscowienie i wygląd, nadmierna ilość ziarniny i krwawienie w łożysku i na brzegach rany. Ponadto brzegi często są nieregularne, a pacjenci odczuwają bardzo silny ból, niewspółmierny do rany. Występuje także przykry zapach, zmiana wyglądu rany (powiększenie i/lub przerastające lub wywinięte brzegi).

Warto również zwrócić uwagę na pierwsze objawy, które mogą sygnalizować powstanie rany nowotworowej, takie jak: stwardnienie tkanek, zaczerwienienie, tkliwość i zwiększona miejscowo temperatura, a skóra nad guzkiem może przybrać wygląd pomarańczy.

W badaniu klinicznym cechą bardzo charakterystyczną są brzegi niezależnie od wyglądu łożyska rany:

• w BCC są wałowate, uniesione, tworzące wałeczek wokół brzegów,
• w SCC są wywinięte, niczym klapy marynarki.

Ponadto utrzymujący się ból i brak gojenia rany pomimo adekwatnego i zgodnego z etiologią oraz stanem rany postępowania holistycznego i miejscowego, powinno skłaniać osobę opiekującą się pacjentem do wykonania badania histopatologicznego – co najmniej dwóch biopsji w różnym czasie z brzegów i z łożyska rany. Wczesna diagnoza pierwotnego BCC zapewnia skuteczne wyleczenie przez wycięcie guza, natomiast leczenie wtórnych SCC i czerniaków, które są bardziej agresywne, często jest nieskuteczne, a śmiertelność wynosi choćby 37 proc.

2. Badania

W przypadku BCC do postawienia diagnozy wystarczające jest badanie kliniczne, a w przypadku SCC ze względu na inwazyjność, zalecane są dalsze badania – USG, TK. Do diagnozowania inwazyjności i rozległości oraz naciekania na węzły chłonne wykorzystuje się zawsze MRI lub TK. Leczenie jest wyłącznie chirurgiczne.

W BBC konieczne jest obrazowanie RTG (TK, MRI), w SCC zalecane jest USG lub TK węzłów chłonnych co 3 miesiące, MRI co 6 miesięcy przez okres 2 lat.

Zawsze w przypadku braku gojenia ran po 4 tygodniach lub wcześniej, o ile są obecne niepokojące objawy, należy wykonać dwie biopsje – z brzegów i łożyska rany w poszukiwaniu komórek nowotworowych. Może to być głębokie i wąskie wycięcie klinowe albo biopsja dziurkowana 5-6 mm.

Leczenie raków skóry

Podstawowym sposobem leczenia raków skóry jest chirurgiczne wycięcie guza z marginesem zdrowych tkanek. jeżeli występują przeciwskazania do zabiegu operacyjnego lub chory nie wyraża zgody na leczenie chirurgiczne, radioterapia jest metodą alternatywną. W przypadku nowotworów zlokalizowanych na kończynach w leczeniu można wykorzystać elektrochemoterapię, krioterapię, interferon aplikowany do zmian chorobowych, terapię fotodynamiczną lub miejscową chemioterapię. W nieoperacyjnym BBC wykorzystuje się radioterapię lub terapię systemową z inhibitorem hedgehog (wismodegib), w przerzutach SCC radioterapię i terapie systemowe (środki chemioterapeutyczne, terapie celowane i immunoterapie).

1. Radioterapia

Radioterapia niszczy tkanki nowotworowe przez promieniowanie jonizujące i zwiększa komfort pacjenta. W praktyce klinicznej wykorzystuje się trzy rodzaje promieniowania:

• promieniowanie alfa – dodatni ładunek elektryczny. Promieniowanie emitowane jest przez hel i polon oraz jod i fosfor. Niszczy DNA komórek nowotworowych, ale nie jest szkodliwe dla okalających guz zdrowych tkanek;
• promieniowanie beta – rozproszone, z ujemnym ładunkiem elektrycznym, emitowane np. przez uran jako strumień elektronów i pozytonów. Może wywoływać oparzenia podobne do oparzeń słonecznych penetrujących 1 cm w głąb tkanki;
• promieniowane gamma – liniowy strumień fotonów( iryd, kobalt) występuje jako fala elektromagnetyczna, która towarzyszy także promieniowaniu alfa i beta. Przemieszcza się do kilku metrów w powietrzu i wnika głęboko w tkanki. Nie posiada ładunku elektrycznego. Fale elektromagnetyczne są o bardzo małych długościach – krótszych od fal promieniowania rentgenowskiego. Zależnie od siły wiązki promieniowania powodują uszkodzenia popromienne skóry – suche lub wilgotne złuszczenia lub głębokie rany penetrujące do szpiku kostnego i płuc oraz wywołują powikłania ogólnoustrojowe określane jako zespół ostrego promieniowania (ARS- Acute Radiation Syndrome).

2. Leczenie miejscowe

Miejscowe leczenie zachowawcze można włączyć po zakończeniu leczenia onkologicznego, ale jest to zdecydowanie za późno.

Właściwości przeciwnowotworowe posiadają miody medyczne, srebro nanokrystaliczne, chitozan, podchloryny.

Źródło: Artykuł opracowany we współpracy z dr n. med. i n. o zdr. Elżbietą Szkiler na podstawie materiałów edukacyjnych udostępnionych przez ekspertkę.