Autorzy: Krzysztof G. Sadko1, Anna Płaszczyńska2, Justyna Czarny3
1 Dermatologiczne Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Wydział Lekarski, Gdański Uniwersytet Medyczny,
2 Katedra i Klinika Psychiatrii, Wydział Lekarski, Gdański Uniwersytet Medyczny,
3 Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Wydział Lekarski, Gdański Uniwersytet Medyczny.
Wprowadzenie
Pseudosklerodermia znana również jako rzekomotwardzinowe zmiany skórne to bardzo rzadkie i przewlekłe zmiany skórne, które naśladują w obrazie klinicznym twardzinę układową lub twardzinę ograniczoną, często prezentując kliniczne cechy obu tych jednostek, takie jak zmiany stwardnieniowe lub stwardnieniowo-zanikowe [1]. Zmiany te różnią się od twardziny układowej pod względem etiologii. Pseudosklerodermia może być powodowana przez wiele czynników, takich jak nowotwory, czynniki zewnątrzpochodne, w tym leki stosowane w chemioterapii, a także wiele chorób metabolicznych, złogowych lub genodermatoz [2–4].
Zmiany rzekomotwardzinowe indukowane lekami występują rzadko. W piśmiennictwie opisywano pojedyncze przypadki lub opisy niewielkiej liczby przypadków, co nie pozwala na określenie częstości występowania oraz konsensusu postępowania i rokowania. Średni wiek pacjentów z pseudosklerodermią, u których występują te zmiany, to 50. rok życia i nie stwierdzono predylekcji pod względem płci [4].
Z punktu widzenia klinicysty rozpoznanie pseudosklerodermii i ustalenie jej przyczyny ma istotne znaczenie, ponieważ umożliwia wprowadzenie ściśle ukierunkowanej terapii.
Cel pracy
Przedstawienie przypadku pseudosklerodermii wywołanej chemioterapią paklitakselem, skutecznie leczonej pentoksyfiliną wraz ze stosowanym miejscowo klobetazolem.
Opis przypadku
Kobieta 78-letnia konsultowana z powodu znacznego obustronnego stwardnienia skóry w okolicy grzbietów stóp oraz dystalnej części podudzi. W wywiadzie stan po wycięciu raka podstawnokomórkowego skóry okolicy obojczyka prawego oraz dwuogniskowego raka piersi prawej leczonego paklitakselem w dawce 80 mg/mkw. Pierwszy cykl chemioterapii został podany w maju 2021 roku, a ostatni w lutym 2022 roku (łącznie 36 wlewów). Po zakończeniu leczenia pojawił się obrzęk i zaczerwienienie w okolicy grzbietów stóp oraz podudzi, a następnie wystąpiło stwardnienie skóry wraz z melanodermią. Ponadto w chorobowo zmienionych miejscach obecne było upośledzenie czucia.
Na podstawie wywiadu oraz obrazu klinicznego rozpoznano pseudosklerodermię wywołaną paklitakselem. W terapii zastosowano pentoksyfilinę doustnie (400 mg 2 razy dziennie) oraz miejscowo klobetazol w kremie wraz z maścią mocznikową 30%. Miesiąc po zastosowanym leczeniu widoczne było prawie całkowite ustąpienie hiperkeratozy, niewielkie zmiękczenie skóry oraz w małym stopniu zmniejszenie obrzęku.
Z uwagi na obserwowaną częściową poprawę kliniczną po miesiącu stosowanej terapii, zdecydowano o jej kontynuowaniu w tym samym schemacie, przez kolejne 6 miesięcy. Podczas ostatniej kontroli stwierdzono zdecydowaną poprawę w zakresie ustąpienia hiperpigmentacji oraz hiperkeratozy, znaczną redukcję stwardnienia skóry i obrzęku dystalnych części podudzi i grzbietów stóp.
Omówienie
Pseudosklerodermia polekowa klinicznie i histopatologicznie przypomina twardzinę układową. Manifestuje się jako niejednorodne, obrzęknięte, stwardniałe obszary skóry, które ulegają postępującemu stwardnieniu. W niektórych przypadkach obraz może przypominać takie jednostki chorobowe, jak zlokalizowany obrzęk śluzowaty lub eozynofilowe zapalenie powięzi. Zmiany twardzinopodobne indukowane lekami dotyczą głównie kończyn i często rozpoczynają się od skóry podudzi i stóp. W rzadkich przypadkach występują także na skórze tułowia [4, 5]. Obecność pseudosklerodermii po zastosowaniu chemioterapii można stwierdzić po kilku tygodniach, a choćby kilkunastu miesiącach od rozpoczęcia leczenia [6–8].
Mechanizm powstawania zmian w pseudosklerodermii polekowej jest nieznany. Rozważa się między innymi wpływ cytokin TGF-β oraz PDGF na stymulację fibroblastów [5]. W przypadku bleomycyny obserwowano wzrost syntezy prokolagenu I w płucach i skórze, co może mieć wpływ na powstawanie zmian twardzinopodobnych [9]. W twardzinie interleukina 6 ma działanie profibrotyczne i powoduje włóknienie tkanek [10]. Zastosowanie paklitakselu skutkuje jej wzrostem w surowicy, co może się przyczyniać do indukcji zmian [11].
Wiele leków może indukować zmiany rzekomotwardzinowe, w tym witamina K1, interferon α i interleukina 2. Zgłoszono także przypadki twardzinopodobnych zmian skórnych po leczeniu chemioterapeutykami, takimi jak bleomycyna, leki z grupy taksanów, gemcytabina, pemetreksed oraz uracylu z tegafurem [1, 4, 12]. Bleomycyna, oprócz wystąpienia stwardnienia skóry z owrzodzeniami i przykurczami palców, może również spowodować jednoczesne zwłóknienie płuc, przez co zmiany mogą być mylnie rozpoznawane jako twardzina układowa [1, 12]. W tabeli 1 przedstawiono przypadki twardzinopodobnych zmian skórnych indukowanych chemioterapeutykami.
Chemioterapia wpływa przede wszystkim na gwałtownie dzielące się komórki, jakimi są komórki nowotworowe, ale także na prawidłowe komórki skóry, szpiku kostnego, przewodu pokarmowego oraz komórki reprodukcyjne [13]. Z tego względu powikłania dotyczą najczęściej powyższych narządów. Zaburzenia dotyczące skóry i jej przydatków to między innymi łysienie, nadwrażliwość IgE-zależna ze świądem, zaczerwienieniem i obrzękiem występującym w czasie godziny od rozpoczęcia wlewu, rumień wielopostaciowy, zmiany pigmentacyjne skóry, śluzówek oraz paznokci, wysypka trądzikopodobna, linie Beau na paznokciach, onycholiza, zanokcica, rumień akralny (zespół dłoniowo-podeszwowy), odczyny fototoksyczne, a u pacjentów z toczniem lub twardziną możliwość pobudzenia procesu autoimmunologicznego [13]. W przypadku paklitakselu wśród skórnych i śluzówkowych działań niepożądanych wymienia się reakcje nadwrażliwości, zapalenie błon śluzowych i łysienie. Zarówno obraz kliniczny, jak i częstość występowania wyżej wymienionych objawów często jest indywidualna i zależna od profilu pacjenta, a także od schematu podawania leku [14]. Pacjenci, u których stosuje się paklitaksel, są bardziej narażeni na infekcje, co wynika z toksycznego wpływu paklitakselu na układ hematologiczny. Najczęściej są to infekcje dróg moczowych i górnych dróg oddechowych. Inne schorzenia to zapalenie płuc, posocznica i zapalenie otrzewnej. Gorączka występuje u około 12% pacjentów, a 61% z ciężkim upośledzeniem odporności (w tym infekcja HIV oraz występowanie mięsaka Kaposiego) zgłasza co najmniej jedno zakażenie oportunistyczne podczas leczenia paklitakselem [14].
Twardzinopodobne zmiany skórne mają szerokie spektrum przyczyn. Oprócz chemioterapii, zmiany te mogą być związane z zespołem paraneoplastycznym w przebiegu raka oskrzela, szpiczaka mnogiego i zespołu rakowiaka [1]. W badaniu prowadzonym w Klinice Dermatologii w Tokio u 5 spośród 71 pacjentów z rozpoznanym nowotworem wystąpiła pseudosklerodermia (7%) [3].
Cechami charakterystycznymi pseudosklerodermii w odróżnieniu od twardziny układowej jest krótszy średni czas trwania objawów, nieobecność autoprzeciwciał przeciwjądrowych oraz innych objawów typowych dla twardziny układowej, takich jak dysfunkcja przełyku lub objaw Raynauda [5].
Metody leczenia twardzinopodobnych zmian skórnych wywołanych lekami są różnorodne. Aktualnie nie ma jednoznacznego algorytmu postępowania w przypadku tej jednostki chorobowej. W piśmiennictwie opisuje się stosowanie glikokortykosteroidów miejscowo lub ogólnie, naświetlania UVA1, drenażu limfatycznego, pentoksyfiliny oraz fizjoterapii [8, 12, 15–19]. Niekiedy przerwanie lub zakończenie chemioterapii albo zmiana leku skutkuje samoistną remisją zmian skórnych [6, 8, 18]. Zdarzają się jednak zmiany oporne na leczenie i nieustępujące [12]. Przedstawiona pacjentka stanowi już drugi przypadek pseudosklerodermii jako powikłania po chemioterapii paklitakselem odnotowanym w naszej klinice [15]. W obu przypadkach zastosowano leczenie pentoksyfiliną wraz z miejscową aplikacją maści steroidowej z dobrą tolerancją i efektem klinicznym [15].
Rokowanie pseudosklerodermii indukowanej lekami jest niepewne. Niektóre zmiany ustępują samoistnie po zaprzestaniu działania czynnika wywołującego. Inne natomiast zmiany utrzymują się lub ulegają pogorszeniu, a niekiedy prowadzą do dysfunkcji w codziennym życiu pacjenta poprzez ograniczenie ruchomości przez stwardniałą skórę [6, 12, 18].
Wnioski
Przedstawiamy przypadek stwardnień twardzinopodobnych spowodowanych chemioterapią paklitakselem i skutecznie leczonych pentoksyfiliną w połączeniu z klobetazolem stosowanym zewnętrznie. Planowe zakończenie leczenia onkologicznego paklitakselem prawdopodobnie wpłynęło korzystnie na ustępowanie zmian dermatologicznych.
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
| PEŁNA TREŚĆ ARTYKUŁU |  |
Piśmiennictwo:
1. Fabri M., Hunzelmann N.: Differential diagnosis of scleroderma and pseudoscleroderma. J Dtsch Dermatol Ges 2007, 5, 977-978.
2. Guillet G.Y., Dore N., Hehunstre J.P., Maleville J., Battin J.: Pseudoscleroderma and phenylketonuria. Int J Dermatol 1983, 22, 422-426.
3. Kikuchi K., Hoashi T., Yazawa N., Tamaki K.: Pseudoscleroderma associated with cancer. Clin Exp Dermatol 2006, 31, 381-335.
4. Hamaguchi Y.: Drug-induced scleroderma-like lesion. Allergol Int 2022, 71, 163-168.
5. Ferreli C., Gasparini G., Parodi A., Cozzani E., Rongioletti F., Atzori L.: Cutaneous manifestations of scleroderma and scleroderma-like disorders: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2017, 53, 306-336.
6. Cohen I.S., Mosher M.B., O’Keefe E.J., Klaus S.N., De Conti R.C.: Cutaneous toxicity of bleomycin therapy. Arch Dermatol 1973, 107, 553e5.
7. Farrant P.B., Mortimer P.S., Gore M.: Scleroderma and the taxanes. Is there really a link? Clin Exp Dermatol 2004, 29, 360-362.
8. Itoh M., Yanaba K., Kobayashi T., Nakagawa H.: Taxane-induced scleroderma. Br J Dermatol 2007, 156, 363-367.
9. Clark J.G., Starcher B.C., Uitto J.: Bleomycin-induced synthesis of type I procollagen by human lung and skin fibroblasts in culture. Biochim Biophys Acta 1980, 631, 359-370.
10. Hasegawa M.: Biomarkers in systemic sclerosis: their potential to predict clinical courses. J Dermatol 2016, 43, 29-38.
11. Tsavaris N., Kosmas C., Vadiaka M., Kanelopoulos P., Boulamatsis D.: Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes. Br J Cancer 2002, 87, 21-27.
12. Behrens S., Reuther T., von Kobyletzki G., Kastner U., Dirschka T., Kerscher M., et al.: Bleomycin- induzierte PSS-artige Pseudosklerodermie. Fallbericht und Revision der Literatur [Bleomycin- induced PSS-like pseudoscleroderma. Case report and review of the literature]. Hautarzt 1998, 49, 725-729.
13. DeHaven C.: Chemotherapy and radiotherapy effects on the skin. Plast Surg Nurs 2014, 34, 192- 195.
14. Marupudi N.I., Han J.E., Li K.W., Renard V.M., Tyler B.M., Brem H.: Paclitaxel: a review of adverse toxicities and novel delivery strategies. Expert Opin Drug Saf 2007, 6, 609-621.
15. Sokołowska-Wojdyło M., Kłudkowska J., Olszewska B., Seredyńska J., Biernat W., Błażewicz I., et al.: The first case of drug-induced pseudoscleroderma and eczema craquelé related to nab-
16. paclitaxel pancreatic adenocarcinoma treatment. Adv Dermatol Allergol 2018, 35, 106-108.
17. Battafarano D.F., Zimmerman G.C., Older S.A., Keeling J.H., Burris H.A.: Docetaxel (Taxotere) associated scleroderma-like changes of the lower extremities. A report of three cases. Cancer 1995, 76, 110-115.
18. Alexandrescu D.T., Bhagwati N.S., Wiernik P.H.: Chemotherapy-induced scleroderma: a pleiomorphic syndrome. Clin Exp Dermatol 2005, 30, 141-145.
19. Okada K., Endo Y., Miyachi Y., Koike Y., Kuwatsuka Y., Utani A.: Glycosaminoglycan and versican deposits in taxane-induced sclerosis. Br J Dermatol 2015, 173, 1054-1058.
20. Ishikawa K., Sakai T., Saito-Shono T., Miyawaki M., Osoegawa A., Sugio K., et al.: Pemetrexed- induced scleroderma-like conditions in the lower legs of a patient with non-small cell lung carcinoma. J Dermatol 2016, 43, 1071-1074.
21. Kono T., Ishii M., Negoro N., Taniguchi S.: Scleroderma-like reaction induced by uracil-tegafur (UFT), a second-generation anticancer agent. J Am Acad Dermatol 2000, 42, 519-520.
22. Chu C.Y., Yang C.H., Chiu H.C.: Gemcitabine-induced acute lipodermatosclerosislike reaction. Acta Derm Venereol 2001, 81, 426-428.
23. Bessis D., Guillot B., Legouffe E., Guilhou J.J.: Gemcitabine-associated scleroderma-like changes of the lower extremities.J Am Acad Dermatol 2004, 51, S73-S76.
24. Calistru A.M., Baudrier T., Mota A., Alexandrescu D., Cunha A.L., Silva J., et al.: Pseudoscleroderma possibly induced by intravesical instillation of mitomycin C. J Am Acad Dermatol 2010, 63, e116- e118.
25. Merklen-Djafri C., Imbert E., Courouge-Dorcier D., Schott R., Méraud J.P., Muller C., et al.: Pemetrexed-induced skin sclerosis. Clin Oncol 2012, 24, 452-453.
26. Inaoki M., Kawabata C., Nishijima C., Yoshio N., Kita T.: Case of bleomycin-induced scleroderma. J Dermatol 2012, 39, 482-484.
