To historia sprzed kilkunastu lat. Trzydziestokilkuletni Michał sprawny fizycznie, zawsze zdrowy, zaczyna się przewracać. Lekarz, diagnostyka, diagnoza – glejak. Szukanie najlepszego neurochirurga, najlepszego onkologa. Michał trafia do kliniki neurochirurgi w Lublinie.
Operacja udaje się. Jednak tuż po niej Michał jest trochę innym człowiekiem. Bliscy mają nadzieję, iż jego historia skończy się dobrze. choćby jeżeli nowotwór odrośnie, znowu zostanie wycięty. I Michał będzie żył.
Mężczyzna wraca do pracy. Mija rok i znów zaczyna się przewracać. Progresja choroby. Neurochirurg mówi wprost: „nie mogę pana operować, bo albo pan nie będzie chodził, albo pan nie będzie mówił, albo pan nie będzie oddychał. Ten nowotwór nie jest zwykłym guzem. To jest tak jakby pan do miodu wrzucił ziarna pszenicy. Tego się nie da wyciąć.”
Zaczynają się napady padaczkowe, problemy z normalnym funkcjonowaniem społecznym, rozpoznawaniem ludzi, bóle głowy. Trwa to kilka miesięcy i jest coraz gorzej. Michał umiera przed czterdziestką. Zostawia żonę, córkę, uczennicę wówczas szkoły podstawowej, zrozpaczonych rodziców, którzy do dziś nie pozbierali się po śmierci najmłodszego syna.
Od tamtej historii upłynęło wiele lat, w leczeniu glejaka nie było postępu, mimo iż przecież wiele nowotworów nauczyliśmy się leczyć.
Dziś pojawia się nadzieja - NLM, czyli lek blokujący nieprawidłową dehydrogenazę izocytrymienną istotnie wydłużający czas przeżycia wolny od progresji choroby w stosunku do placebo.
To ważne, gdy choćby operacja nie jest leczeniem radykalnym, ponieważ nie jest możliwe wycięcie guza w całości (komórki nowotworowe mogą znajdować się choćby w pozornie odległych miejscach mózgu).
Czym jest glejak?
– Nazwa jest workiem, do którego wrzucamy całą grupę chorób wywodzących się z komórek glejowych występujących w obrębie układu nerwowego. Tworzą one środowisko, w którym funkcjonują neurony. I choroby w obrębie tychże komórek mogą prowadzić do rozwinięcia się różnych podtypów choroby rzadkiej, jaką jest glejak – mówi prof. Rafał Rola, kierujący Kliniką Neurochirurgii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie, konsultant wojewódzki w dziedzinie neurochirurgii.
Nowotworów ośrodkowego układu nerwowego w Polsce jest około 3,5 tysiąca rocznie. Zachorowalność na glejaki jest na poziomie ok. 5 przypadków na 100 tysięcy osób w populacji. W skali Polski jest ok. 1800-1900 chorych rocznie.
Podstawowym i pierwszym krokiem leczenia tych nowotworów jest wykonanie zabiegu neurochirurgicznego usunięcie jak największej części guza. jeżeli guz jest mały i łatwo dostępny może wystarczyć sama operacja. Zabieg neurochirurgiczny uzupełniany jest najczęściej przez radioterapię i chemioterapię.
Są cztery stopnie klasyfikacji glejaków:
I - najmniej szkodliwy, o ile lokalizacja pozwala, jest wyleczalnym chirurgicznie nowotworem.
IV - najbardziej złośliwy, jest najczęstszy, najtrudniejszy do leczenia.
Jeżeli choroba dopada dziecko, jej najczęstszym objawem jest wzmożone ciśnienie wewnątrzczaszkowe. U dzieci guzy rosną głównie w tylnej części czaszki. choćby relatywnie nieduży guz daje więc bardzo gwałtownie objawy. Pojawiają się silne bóle głowy, którym towarzyszą nudności, chlustające wymioty. To przypomina infekcję przewodu pokarmowego, dzieci trafiają do lekarza i dopiero pogłębiona diagnostyka pokazuje prawdziwą przyczynę problemów.
Z kolei u młodych dorosłych najczęstszym objawem jest pierwszy w życiu napad padaczkowy. Dzieje się tak dlatego, iż występują u nich guzy półkulowe z grupy łagodniejszych. Ci chorzy bardzo często długo chodzą z guzem, zanim urośnie do rozmiarów, który da objawy.
Grupa w przedziale wiekowym 50-60 lat cierpi na najbardziej złośliwe guzy w stopniu 4. - bardzo gwałtownie rosną i gwałtownie dają tak zwane objawy ogniskowe, czyli pojawiają się uszkodzenia, np. niedowład, zaburzenia mowy albo bardzo duże zaburzenia poznawcze.
Ścieżka pacjenta
– o ile pacjent trafi na SOR, ma wykonaną tomografię komputerową. o ile jest młody i miał pierwszy w życiu napad padaczkowy, sama tomografia nic nie wykryje. o ile jest osobą w piątej, szóstej dekadzie życia z burzliwymi objawami, niedowładem i nagle pojawiającymi się tikami, w tomografii coś będzie widać. Jedynie rezonans magnetyczny wysoce prawdopodobnie może pokazać, z jakim rodzajem guza mamy do czynienia. Ale dopiero pogłębiona diagnostyka molekularna pokaże, z jaką mutacją genetyczną mamy do czynienia – mówi prof. Rola.
Najnowsza klasyfikacja glejaków z roku 2021 roku, uzupełniona w 2025
Ekspert zwraca uwagę, iż mniej więcej co 4-5 lat następuje aktualizacja klasyfikacji guzów wyrastających z mózgu. W każdej klasyfikacji pojawia się choćby kilkadziesiąt nowych, a te, które kiedyś były, kompletnie zmieniają się.
W najnowszej klasyfikacji mowa o:
– Guzach ograniczonych, np. gwiaździaku policytarnym występującym u dzieci. Jest to guz o pierwszym stopniu złośliwości. o ile znajduje się w miejscu dostępnym chirurgicznie, można go bezpiecznie usunąć. Chyba iż umiejscowiony jest w skrzyżowaniu nerwów wzrokowych, czyli w miejscu, gdzie nie jest możliwe chirurgiczne radykalne usunięcie. Nowotwory układu nerwowego są drugim po białaczkach schorzeniem nowotworowym u dzieci;
– Guzach rozlanych, gdzie konieczna jest ocena obecności mutacji w genie IDH. Wśród rozlanych glejaków typu dorosłego (występujących u osób dorosłych) wyróżnia się następujące podtypy glejaków:
Skąpodrzewiaki (oligodendroglioma, wywodzą się z komórek oligodendrocytów, cechuje je obecność mutacji IDH i kodelecji 1p19q). Stopień złośliwości 2 i 3,
Gwiaździaki (astrocytoma, wywodzą się z komórek astrocytów, cechuje je obecność mutacji IDH przy braku kodelecji 1p19q). Stopień złośliwości 2, 3 i 4,
Glejaki wielopostaciowe (glioblastoma, wywodzą się najczęściej z astrocytów, cechuje je brak mutacji IDH, przy częstym występowaniu innych mutacji). Stopień złośliwości 4.
To właśnie diagnostyka molekularna jest dzisiaj niezbędnym elementem do postawienia prawidłowego ostatecznego rozpoznania glejaka i wyboru optymalnego leczenia.
Proces leczenia tego nowotworu jest indywidualnie dostosowany do każdego pacjenta, w zależności od typu glejaka, jego lokalizacji, wielkości oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta. kooperacja między neurochirurgami, radioterapeutami, onkologami, radiologami i innymi specjalistami jest kluczowa dla zapewnienia kompleksowego i skutecznego leczenia. Regularne monitorowanie i kontrole po zakończeniu leczenia są ważne, aby ocenić skuteczność terapii i wykryć ewentualne nawroty na wczesnym etapie.
– Glejak to jest choroba całego mózgu. Duże skupiska komórek nowotworowych posiadają zdolność do migracji, wędrują wzdłuż dróg nerwowych i mogą się znajdować bardzo daleko od pierwotnego ogniska – dodaje ekspert.
Dlaczego glejaki nie reagują na klasyczne leczenie onkologiczne?
Gdyby ktoś znalazł na to pytanie stuprocentową odpowiedź, pewnie dostałby Nagrodę Nobla. Dziś wiadomo tyle, iż glejaki posiadają szereg cech, które przeciwdziałają efektom radio- czy chemioterapii. Są to guzy bardzo heterogenne, czyli w swoim obrębie mają różne rodzaje komórek. Co więcej, w jednym obszarze guza mogą być zupełnie inne komórki niż w drugim obszarze. Są one bardzo odporne na radioterapię czy chemioterapię, które szkodzą komórkom dzielącym się, czyli produkującym swoje potomstwo.
– Oczywiście, przy odpowiedniej dawce naświetlania, można by zabić wszystkie komórki nowotworowe, tylko iż razem z pacjentem. Dlatego tego nie można zrobić. Kiedy zniszczymy komórki wrażliwe na radioterapię czy chemioterapię, z komórek macierzystych zaczynają się produkować nowe. Przełączają swój program genetyczny ze spoczynkowego, na nastawiony na produkcję, ale na tak zwane podziały asymetryczne. Czyli produkują potomstwo takie, które się zachowuje jak normalne, złośliwe komórki guza, ale druga komórka, która się dzieli, to jest nowa komórka macierzysta – tłumaczy prof. Rafał Rola.
Kolejny problem w leczeniu glejaków to fakt, iż spora część substancji, które są podawane pacjentowi, w ogóle do mózgu się nie dostaje. Istnieje bariera krew-mózg i ona ogranicza wielkość cząsteczek – do mniej więcej 60 kilodaltonów, które mogą się dostać do środkowego układu nerwowego. To nieduże cząsteczki, więc większość chemioterapeutyków nie dostaje się do ośrodkowego układu nerwowego, czyli pacjent nie osiąga terapeutycznych postępów. W dodatku tak zwane mikrośrodowisko glejaka posiada zdolność do hamowania odpowiedzi immunologicznej – komórki tych nowotworów aktywnie bronią się przed niszczeniem ich przez komórki układu odpornościowego.
Odkrycie mutacji IDH - światełko w tunelu
Dlaczego mutacja w genie IDH, mutacja IDH1, IDH2 jest tak ważna z punktu widzenia transformacji nowotworowej?
– Enzym dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) jest enzymem uczestniczącym w procesie oddychania komórkowego (cyklu Krebsa). Może występować w trzech izoformach: IDH1, IDH2 i IDH3. W wyniku mutacji w genach kodujących białko/enzym IDH1 lub IDH2 dochodzi do zaburzenia regulacji cyklu Krebsa, które zahamowuje prawidłowe różnicowanie się komórek glejowych i sprzyja ich nowotworowej transformacji. – tłumaczy prof. dr hab. nauk medyczny Tomasz Kubiatowski z Kliniki Onkologii, z pododdziałem Onkologii Ginekologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Rzeszowie, Zakładu Onkologii, Radioterapii i Medycyny Translacyjnej Uniwersytetu Rzeszowskiego oraz Kliniki Onkologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi.
Nowa terapia ukierunkowana molekularnie u chorych z glejakiem z mutacją IDH1/2
Terapia jest już zarejestrowana i dostępna w US, Kanadzie, Australii, Szwajcarii, Zjednoczonych Emiratach Arabskich i Izraelu.
Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) przy Europejskiej Agencji Leków (EMA) z końcem lipca wydał pozytywną rekomendację dla rejestracji worasydenibu do stosowania w Unii Europejskiej. Ostateczna decyzja Komisji Europejskiej w tej sprawie spodziewana jest w najbliższych miesiącach.
Pozytywna decyzja oparta została na analizie wyników badania INDIGO – globalnego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania klinicznego III fazy. Wykazało ono, iż stosowanie worasydenibu zmniejszało objętość guza średnio o 2,5 proc. co pół roku, podczas gdy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy z placebo objętość guza zwiększała się średnio o 13,9 proc. co pół roku.
CHMP rekomenduje stosowanie leku w monoterapii w leczeniu gwiaździaka lub skąpodrzewiaka 2 stopnia, bez istotnego wzmocnienia po podaniu kontrastu, z mutacją R132 dehydrogenazy izocytrynianowej 1 (IDH1) lub R172 dehydrogenazy izocytrynianowej 2 (IDH 2) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała wynoszącej co najmniej 40 kg, którzy przeszli jedynie interwencję chirurgiczną i nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii.
Należy jednak pamiętać, iż powyższe wskazanie jest tylko propozycją CHMP i trzeba poczekać na rejestrację i ostateczną treść wskazania zatwierdzoną przez EMA.
– Korzyści z zastosowania tego leku odnosili praktycznie wszyscy chorzy. Jego zastosowanie prowadziło do wydłużenia czasu do kolejnej interwencji terapeutycznej. Guz odrasta wcześniej czy później, ale w wyniku stosowania terapii, czas, kiedy była konieczność prowadzenia kolejnej interwencji terapeutycznej, był istotnie dłuższy w stosunku do placebo. Najczęściej u naszych pacjentów opisywana jest mutacja IDH-1R132H – występuje z częstością od 62 proc. do 93 proc. – informuje prof. Kubiatowski.
Mutacje IDH pojawiają się na wczesnym etapie onkogenezy glejaka, prowadząc do zmian epigenetycznych, które są odwracalne. Ich odkrycie było podstawą zmiany klasyfikacji glejaków (w 2021 roku, WHO), i ma szansę zmienić paradygmat leczenia glejaków, a także odmienić los pacjentów.
Optymalne okno terapeutyczne dla zastosowania inhibitorów mIDH tj. terapii celowanej jest na jak najwcześniejszym etapie onkogenezy, najlepiej zaraz po pierwszej resekcji guza. Zahamowanie mutacji IDH na wczesnym etapie onkogenezy spowalnia proces nabywania kolejnych mutacji mogących prowadzić do bardziej agresywnych stadiów choroby.
