Nowe badania sugerują, iż przy opracowywaniu nowych leków na bazie psychedelików możliwe byłoby oddzielenie leczenia od halucynacji. Badania przeprowadzone na mysim modelu wykazały, iż leki psychedeliczne mają działanie przeciwlękowe i wywołujące halucynacje, iż działają poprzez różne obwody nerwowe. Praca została opublikowana 15 listopada w czasopiśmie Science.
Badania pokazują, iż oddzielenie korzystnego działania psychedelików od ich działania halucynogennego nie jest tylko kwestią zaprojektowania związku chemicznego. To kwestia ukierunkowanych obwodów neuronowych.
„W przeszłości robiliśmy to dzięki chemii, tworząc nowe związki, ale tutaj skupiliśmy się na identyfikacji obwodów odpowiedzialnych za efekty i rzeczywiście wydaje się, iż są one odrębne” – powiedział współautor badania David E. Olson, dyrektor ds. Instytut Psychedelików i Neuroterapeutów (IPN) oraz profesor chemii, biochemii i medycyny molekularnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis. „To ważne badanie mechanistyczne, które potwierdza nasze wcześniejsze wyniki”.
Pomiar zachowań przeciwlękowych u myszy
Naukowcy mierzyli poziom lęku na mysich modelach dzięki dwóch testów: testu labiryntu na podwyższeniu i testu zakopywania marmuru.
W labiryncie na podwyższeniu plus myszy umieszcza się w labiryncie w kształcie krzyża, uniesionym kilka stóp nad ziemią. Dwa ramiona labiryntu mają wysokie ściany, podczas gdy pozostałe dwa ramiona pozostają otwarte i nie mają ścian. Myszy z wysokim poziomem lęku zwykle pozostają w zamkniętych ramionach z wysokimi ścianami, nie chcąc eksplorować otwartych ramion.
W teście zakopywania marmurów myszy z wysokim poziomem lęku mają tendencję do ciągłego i kompulsywnego zakopywania marmurów w swojej pościeli.
„Powszechnie wiadomo, iż u myszy psychedeliki zmniejszają zakopywanie marmurów i promują eksplorację otwartych ramion labiryntu plus” – stwierdziła Christina Kim, autorka korespondująca z badania i adiunkt neurologii, główny członek Center for Neuroscience and Oddział IPN. „Ale istnieje również efekt odurzający lub halucynogenny, który u myszy można zmierzyć poprzez drgania głowy”.
W badaniu zespół podał modelom mysim psychodeliczną 2,5-dimetoksy-4-jodoamfetaminę (DOI). Odkryli, iż sześć godzin po podaniu dawki myszy przez cały czas wykazywały zmniejszone zakopywanie marmuru i wydłużony czas otwarcia ramion w podwyższonym labiryncie plus. Jednakże drgawki głowy związane z halucynacjami zniknęły.
„Pomyśleliśmy, iż jeżeli uda nam się zidentyfikować, które neurony aktywowane przez DOI są odpowiedzialne za zmniejszenie lęku, będziemy w stanie ponownie je aktywować później, aby naśladować efekty podobne do przeciwlękowych” – powiedział Kim.
Aby zidentyfikować konkretne obwody nerwowe powiązane z działaniem przeciwlękowym, zespół wykorzystał narzędzie do znakowania molekularnego o nazwie scFLARE2, aby wyróżnić neurony aktywowane przez DOI w przyśrodkowej korze przedczołowej – obszarze mózgu, o którym wiadomo, iż bierze udział w ograniczaniu zachowań lękowych u myszy.
Znakowanie umożliwiło zespołowi wyizolowanie sieci reagującej na psychodeliki, która wykracza poza neurony wyrażające 5-HT2AR, główną drogę receptorową, poprzez którą psychedeliki promują neuroplastyczność.
Używanie światła w celu promowania efektów przeciwlękowych
Wyposażony w fluorescencyjną mapę neuronów aktywowanych przez DOI, zespół wykorzystał następnie optogenetykę, czyli światło, do reaktywacji tych neuronów.
„Kiedy przeprowadziliśmy znakowanie scFLARE2 i reaktywację tych specyficznych komórek kory przedczołowej, przez cały czas mogliśmy spowodować zmniejszenie zachowań lękowych, mierzonych jako zmniejszone zakopywanie marmuru i wzmożenie eksploracji otwartymi ramionami w podwyższonym labiryncie plus” – powiedział Kim. „Moglibyśmy to zrobić, celując w komórki aktywowane DOI, a następnie reaktywując je następnego dnia”.
Zespół wykorzystał także sekwencjonowanie RNA pojedynczego jądra do profilowania genetycznego określonych typów neuronów w sieci aktywowanej DOI. Spośród dziewięciu zidentyfikowanych typów grup neuronów trzy wykazywały wysoką aktywację.
„Chociaż niektóre typy komórek aktywowanych przez DOI wykazywały silną ekspresję 5-HT2AR, inne nie” – powiedział Kim. „Prawdopodobnie następuje bezpośrednia aktywacja komórek wykazujących ekspresję 5-HT2AR, a następnie aktywują one dodatkowe komórki, które mogą wywołać zmiany w zachowaniu”.
„Ważne jest, aby zdać sobie sprawę, iż komórki, które znakujemy i reaktywujemy, wykraczają poza te, które wyrażają receptor leku” – dodała.
Odkrycie podkreśla, w jaki sposób aktywacja pojedynczych punktów dotykowych w mózgu rozprzestrzenia się spiralnie na resztę sieci.
„Chociaż DOI jest silnym psychodelikiem, nie jest badany w klinice jako potencjalny lek terapeutyczny. Dlatego też niniejsze odkrycia skupiają się na analizie podstawowych mechanizmów obwodowych tej ważnej klasy leków” – powiedział Kim.
Dokładne wyjaśnienie wpływu psychodelików na mózg jest głównym celem IPN.
„Zrozumienie, które obwody neuronowe aktywują psychedeliki, aby wywołać ich działanie, jest rodzajem podstawowej nauki potrzebnej do ostatecznego opracowania ukierunkowanych środków terapeutycznych o lepszych profilach bezpieczeństwa” – powiedział Olson.
Współautorki Jessie Muir, badaczka ze stopniem doktora w Centrum Neuronauki i Sophia Lin, młodszy specjalista w Centrum Neuronauki, zainicjowały badanie DOI. Dodatkowi autorzy badania to IK Aarrestad, HR Daniels, J. Ma i L. Tian.
Finansowanie badań pochodziło z nagrody Burroughs Wellcome Fund Career Award przyznawanej przez Scientific Interface, nagrody Brain & Behaviour Research Foundation Young Investigator Award, programu Searle Scholars Program, Fundacji Kavli, nagrody pilotażowej UC Davis Behavioral Health Center for Excellence Pilot Award, kanadyjskiej Nagroda za staż podoktorski Institutes of Health Research, National Institutes of Health, Boone Family Foundation i Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award.
