XXI wiek przyniósł w onkologii zmiany, o których wcześniej można było tylko pomarzyć. Niektóre nowotwory, jeszcze nie tak dawno uważane za śmiertelne, stały się chorobami przewlekłymi. W innych pojawiła się szansa na trwałe wyleczenie choćby w stadium zaawansowanym. Ale nie wszystkie wielkie nadzieje nauki spełniły się. Były terapie, które miały „zagłodzić” raka, leki podawane w ekstremalnie wysokich dawkach czy próby naprawiania genów nowotworowych, które nie przyniosły oczekiwanego przełomu.
O najważniejszych sukcesach i rozczarowaniach współczesnej onkologii mówił prof. Jacek Jassem, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego oraz prezes Polskiej Ligi Walki z Rakiem, podczas wykładu otwierającego XVI Letnią Akademię Onkologiczną dla Dziennikarzy, która odbyła się w dniach 19-21 sierpnia w Warszawie.
To już nie jest ta sama onkologia
Jeszcze kilkadziesiąt lat temu leczenie raka opierało się przede wszystkim na trzech filarach: chirurgii, radioterapii i chemioterapii. Oczywiście każda z tych metod przez cały czas pozostaje niezwykle ważna, ale współczesna onkologia coraz częściej działa według zupełnie innej filozofii. Nie wystarczy już odpowiedzieć na pytanie: gdzie znajduje się guz i jak jest duży? Coraz ważniejsze staje się pytanie: co napędza jego rozwój, jakie zmiany molekularne ma komórka nowotworowa i czy układ odpornościowy pacjenta może zostać wykorzystany do walki z chorobą? To właśnie na tej zmianie myślenia opiera się wiele największych osiągnięć onkologii XXI wieku.
Podczas wykładu otwierającego XVI Letnią Akademię Onkologiczną dla Dziennikarzy prof. Jacek Jassem wskazał cztery obszary, które można uznać za szczególnie spektakularne sukcesy współczesnej onkologii: terapie celowane, immunoterapię, terapie komórkowe, w tym CAR-T, oraz profilowanie molekularne. Po drugiej stronie znalazły się natomiast strategie, które nie przyniosły oczekiwanego przełomu: wysokodawkowa chemioterapia, leczenie antyangiogenne, klasycznie rozumiane terapie genowe oraz dotychczasowe próby stworzenia skutecznych szczepionek przeciwnowotworowych.
Warto przyjrzeć się wszystkim ośmiu historiom, bo każda z nich mówi coś ważnego o tym, jak zmieniło się nasze myślenie o raku.
NAJWIĘKSZE SUKCESY
1. Terapie celowane – pierwszy wielki przełom
Jeżeli mielibyśmy wskazać jeden lek, który symbolicznie otworzył erę nowoczesnej onkologii, byłby nim imatynib. Lek ten został wprowadzony na początku XXI wieku do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Jego znaczenie było ogromne, ponieważ nie był kolejnym cytostatykiem niszczącym gwałtownie dzielące się komórki. Uderzał w konkretny molekularny mechanizm napędzający chorobę – nieprawidłową kinazę BCR::ABL1 powstającą w wyniku zmian związanych z chromosomem Philadelphia.
To właśnie dlatego imatynib jest często wymieniany jako symbol narodzin terapii celowanych. NCI określa jego pojawienie się w 2001 roku jako wydarzenie, które zmieniło przewlekłą białaczkę szpikową z choroby zwykle śmiertelnej w chorobę możliwą do kontrolowania. Później okazało się, iż lek działa również w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), gdzie celuje m.in. w białko KIT. Może doprowadzić do takiej regresji guza, która otwiera drogę do operacji.
Prof. Jassem zastrzegł, iż nie lubi nadużywanego słowa „przełom”, ale w przypadku imatynibu uważa je za uzasadnione. Chorzy leczeni tym lekiem mogą żyć przez wiele lat, zbliżając się pod względem długości życia do populacji ogólnej.
Pojawienie się imatynibu było nie tylko przełomem terapeutycznym, ale również filozoficznym. Po raz pierwszy tak wyraźnie pokazano, iż jeżeli znamy molekularną przyczynę nowotworu, możemy zaprojektować lek, który będzie próbował ją zablokować.
Od imatynibu do medycyny precyzyjnej
Po imatynibie pojawiła się cała generacja leków działających na określone cele molekularne. Przykładami są m.in. inhibitory EGFR i ALK w raku płuca, leki skierowane przeciwko HER2 w raku piersi czy inhibitory BRAF w czerniaku. istotną rolę odgrywają również leki skierowane przeciwko określonym zmianom genetycznym w nowotworach, niezależnie od tego, w którym narządzie powstał guz. To prowadzi do jednej z najważniejszych zmian współczesnej onkologii: coraz częściej leczymy nie tylko „raka płuca” czy „raka piersi”, ale konkretną zmianę biologiczną, która napędza rozwój nowotworu.
Nie oznacza to oczywiście, iż terapie celowane są magicznym rozwiązaniem. Nowotwory potrafią ewoluować. Mogą zmienić cel działania leku albo znaleźć alternatywną drogę wzrostu. Dlatego oporność na leczenie pozostaje jednym z największych problemów współczesnej onkologii. Mimo to trudno przecenić znaczenie terapii celowanych. To one w dużej mierze otworzyły drogę do onkologii precyzyjnej.
2. Immunoterapia – nauczyliśmy układ odpornościowy walczyć z rakiem
Drugi wielki przełom dokonał się w zupełnie innym miejscu. Zamiast bezpośrednio atakować komórkę nowotworową, naukowcy zaczęli zastanawiać się, dlaczego układ odpornościowy nie rozpoznaje i nie niszczy raka, mimo iż potrafi skutecznie eliminować inne nieprawidłowe komórki.
Okazało się, iż nowotwory potrafią uruchamiać mechanizmy hamujące aktywność limfocytów T. Jednym z najważniejszych odkryć było znaczenie tzw. punktów kontrolnych układu odpornościowego, m.in. PD-1/PD-L1 i CTLA-4. Inhibitory punktów kontrolnych, takie jak pembrolizumab czy niwolumab, pozwoliły niejako zdjąć hamulec z układu odpornościowego. Efekty okazały się spektakularne w niektórych nowotworach, szczególnie w czerniaku, ale także m.in. w części przypadków raka płuca, raka nerki czy innych nowotworów. Co szczególnie ważne, u części chorych odpowiedź na immunoterapię może być bardzo długotrwała, choćby po zakończeniu leczenia.
To zmieniło sposób myślenia o zaawansowanym nowotworze. Pojawiła się realna możliwość, iż u części pacjentów choroba, która wcześniej była praktycznie nieuleczalna, może zostać opanowana na wiele lat.
Ale również immunoterapia ma ograniczenia. Nie działa u wszystkich. Niektóre nowotwory potrafią skutecznie omijać odpowiedź immunologiczną, a leczenie może wywoływać działania niepożądane wynikające z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Mimo to immunoterapia stała się jednym z fundamentów współczesnej onkologii. NCI określa ją dziś wręcz jako jeden z filarów leczenia raka.
3. CAR-T – lek tworzony z własnych komórek pacjenta
Jeżeli terapia celowana była próbą stworzenia leku rozpoznającego konkretny cel, a immunoterapia próbą odblokowania własnego układu odpornościowego, to CAR-T poszło jeszcze dalej. W tej metodzie lekarze pobierają od pacjenta limfocyty T. Następnie w laboratorium są one genetycznie modyfikowane tak, aby rozpoznawały określony antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Zmienione komórki namnaża się, a następnie podaje pacjentowi z powrotem. W ten sposób powstaje spersonalizowana terapia komórkowa.
CAR-T przyniosło szczególnie spektakularne rezultaty w niektórych nowotworach hematologicznych – m.in. wybranych białaczkach, chłoniakach i szpiczaku. U części chorych z bardzo zaawansowaną chorobą możliwe stało się uzyskanie głębokiej, a niekiedy wieloletniej remisji.
To jedna z najbardziej niezwykłych zmian w historii onkologii: pacjent dostaje nie tylko lek – dostaje własne, wcześniej przeprogramowane komórki, które mają polować na nowotwór.
Czy CAR-T jest terapią idealną? Nie. Technologia jest skomplikowana, kosztowna i wymaga wyspecjalizowanych ośrodków. Leczenie może powodować poważne działania niepożądane. A największym wyzwaniem pozostają nowotwory lite.
Guz lity stanowi dla zmodyfikowanych limfocytów znacznie trudniejsze środowisko. Komórki CAR-T muszą dotrzeć do guza, przetrwać w jego immunosupresyjnym mikrośrodowisku i znaleźć odpowiedni cel, którego nie ma na wszystkich komórkach nowotworowych. Problemem jest również ogromna różnorodność komórek znajdujących się w jednym guzie. Dlatego CAR-T jest ogromnym sukcesem, ale jednocześnie pokazuje, jak wiele pracy jeszcze przed onkologią.
4. Profilowanie molekularne – od pytania „gdzie jest rak?” do „jaki rak ma profil?”
Czwarty przełom jest mniej spektakularny dla pacjenta, bo nie jest pojedynczym lekiem czy procedurą. A jednak bez niego wiele współczesnych terapii celowanych nie miałoby sensu. Chodzi o profilowanie molekularne nowotworu. Dzięki badaniom molekularnym możemy sprawdzać, jakie mutacje, fuzje genów, amplifikacje czy inne zaburzenia występują w komórkach nowotworowych.
To ogromna zmiana. Dwóch pacjentów może mieć raka tego samego narządu, o podobnym stopniu zaawansowania, ale ich guzy mogą być biologicznie zupełnie różne. Jeden będzie miał zmianę, na którą istnieje skuteczny lek celowany, a drugi – nie. Profilowanie molekularne pozwala więc coraz częściej dobrać leczenie do biologii konkretnego nowotworu, a nie tylko do jego lokalizacji.
Właśnie w tym miejscu spotykają się wszystkie trzy wcześniejsze sukcesy: terapia celowana potrzebuje celu, immunoterapia potrzebuje informacji o biologii guza, a rozwój terapii komórkowych wymaga coraz dokładniejszego rozpoznania antygenów i mechanizmów obecnych w nowotworze.
Przykładem terapii stosowanej w różnych nowotworach, które łączy wspólna wada genetyczna, jest zdaniem prof. Jacka Jassema larotrektynib. To lek, który nie jest przypisany do konkretnego narządu, ale do określonego zaburzenia molekularnego.
NAJWIĘKSZE ROZCZAROWANIA
1. Wysokodawkowa chemioterapia – więcej leku nie oznaczało więcej wyleczeń
Wydawało się logiczne, iż o ile chemioterapia zabija komórki nowotworowe, to może większa dawka zabije ich jeszcze więcej. Problem polegał na tym, iż organizm człowieka ma swoje granice. Szczególnie wrażliwy jest szpik kostny, którego uszkodzenie może być śmiertelne.
Pomysł wysokodawkowej chemioterapii, często łączonej z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych, był szczególnie popularny w Stanach Zjednoczonych.
W pewnym momencie wydawało się, iż właśnie ekstremalne zwiększenie intensywności leczenia może przynieść przełom m.in. w raku piersi. Problem pojawił się wtedy, gdy entuzjazm zderzył się z wynikami badań randomizowanych. W przypadku przerzutowego raka piersi analiza sześciu badań randomizowanych obejmujących ponad 800 kobiet nie wykazała poprawy całkowitego przeżycia dzięki wysokodawkowej chemioterapii. Jednocześnie w grupie „wysokodawkowej” odnotowano znacznie więcej zgonów związanych z leczeniem – 15 w porównaniu z 2 w grupie standardowej.
To była ważna lekcja: nie zawsze więcej oznacza skuteczniej. Nowoczesna onkologia zaczęła więc coraz mocniej odchodzić od prostego założenia, iż należy maksymalnie zwiększać toksyczność leczenia, i zwróciła się w kierunku większej precyzji.
2. „Zagłodzić” raka – zawiedzione wielkie nadzieje pokładane w terapiach antyangiogennych
Pomysł był niezwykle atrakcyjny. Guz, podobnie jak zdrowa tkanka, potrzebuje tlenu i substancji odżywczych. Aby rosnąć, zaczyna więc tworzyć własne naczynia krwionośne. Proces ten nazywamy angiogenezą.
Skoro guz potrzebuje naczyń, może uda się go po prostu „zagłodzić”? Tak narodziła się koncepcja terapii antyangiogennych.
Jednym z najbardziej znanych leków jest bewacyzumab, który blokuje VEGF – białko uczestniczące w tworzeniu nowych naczyń. Lek rzeczywiście znalazł zastosowanie w leczeniu kilku nowotworów i nie można powiedzieć, iż okazał się całkowitą porażką. Rozczarowaniem okazała się jednak skala oczekiwanych efektów. Nie udało się po prostu odciąć raka od krwi i doprowadzić do jego „zagłodzenia”. Nowotwory są znacznie bardziej plastyczne, niż początkowo zakładano. Potrafią uruchamiać alternatywne mechanizmy, zmieniać swoje mikrośrodowisko i adaptować się do leczenia.
Terapie antyangiogenne pozostały więc użytecznym elementem leczenia wybranych nowotworów, ale nie stały się uniwersalną bronią przeciwko rakowi. To kolejna ważna lekcja: nowotwór nie jest bierną masą komórek, którą można odciąć od jednego źródła pożywienia. To dynamiczny, ewoluujący ekosystem.
3. Terapia genowa – dlaczego tak trudno „naprawić” raka?
Kiedy poznaliśmy genetyczne podłoże wielu nowotworów, pojawiła się bardzo kusząca wizja: skoro rak jest skutkiem nieprawidłowych genów, dlaczego po prostu ich nie naprawić?
W teorii brzmi to świetnie. W praktyce nowotwór jest jednak jednym z najtrudniejszych celów dla terapii genowej. Po pierwsze, komórki nowotworowe są genetycznie bardzo zróżnicowane. Jeden guz może zawierać wiele populacji komórek, które różnią się między sobą. Po drugie, trzeba skutecznie dostarczyć materiał genetyczny do odpowiednich komórek w odpowiedniej części organizmu. Po trzecie, nie wystarczy zmienić jednego genu, o ile rozwój nowotworu jest napędzany przez wiele wzajemnie powiązanych zaburzeń.
Dlatego klasyczna wizja „naprawienia genu i wyleczenia raka” nie spełniła pokładanych w niej nadziei. Warto jednak bardzo wyraźnie zaznaczyć: terapie genowe nie zniknęły z onkologii. Wręcz przeciwnie – rozwijają się, ale często w zupełnie innej formie, niż pierwotnie zakładano.
Najlepszym przykładem jest właśnie CAR-T. Limfocyty pacjenta są przecież genetycznie modyfikowane, aby uzyskać pożądaną funkcję przeciwnowotworową. Prowadzone są również badania nad bezpośrednim dostarczaniem genów do komórek nowotworowych. Dlatego bardziej trafne jest stwierdzenie, iż terapia genowa nie stała się dotąd uniwersalną metodą bezpośredniej naprawy genów nowotworu, niż iż nie można zmieniać genów.
4. Szczepionki przeciwnowotworowe – rozczarowanie, które może zamienić się w sukces
To chyba najbardziej fascynująca historia z całej ósemki. Od dziesięcioleci naukowcy próbują stworzyć szczepionki, które nie zapobiegałyby infekcji, ale uczyłyby układ odpornościowy rozpoznawać i niszczyć istniejący już nowotwór. To ogromne wyzwanie. W przypadku chorób zakaźnych szczepionka może nauczyć organizm rozpoznawać wirusa czy bakterię, których wcześniej w organizmie nie było. Rak jest natomiast częścią naszego własnego organizmu. Komórka nowotworowa pochodzi z prawidłowej komórki, a różnice między nimi mogą być subtelne i zmienne.
Dlatego przez lata kolejne koncepcje szczepionek przeciwnowotworowych dawały wyniki znacznie słabsze od oczekiwanych. Nie oznacza to, iż nie było żadnych sukcesów. W 2010 roku zatwierdzono sipuleucel-T – pierwszą szczepionkę terapeutyczną przeciw nowotworowi, przeznaczoną dla części mężczyzn z opornym na kastrację rakiem prostaty. Ale prawdziwe emocje przyniosła dopiero era szczepionek spersonalizowanych i technologii mRNA.
Szczepionka, która może zmienić reguły gry
V940, znana wcześniej jako mRNA-4157, jest tworzona indywidualnie na podstawie cech molekularnych guza pacjenta. Jej zadaniem jest nauczenie układu odpornościowego rozpoznawania neoantygenów charakterystycznych dla konkretnego nowotworu. W badaniu fazy III INTerpath-001 oceniano V940 w połączeniu z pembrolizumabem u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu czerniaka. Rejestr badania potwierdza, iż jest to randomizowane badanie III fazy obejmujące chorych z czerniakiem w stopniu II–IV.
I właśnie teraz wydarzyło się coś, co może sprawić, iż historię szczepionek przeciwnowotworowych będziemy musieli napisać od nowa. 19 sierpnia 2026 roku firmy Moderna i Merck poinformowały o pozytywnych wynikach badania fazy III. U pacjentów z wysokim ryzykiem czerniaka zastosowanie spersonalizowanej szczepionki mRNA razem z pembrolizumabem przyniosło istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu i przerzutów w porównaniu z samym pembrolizumabem. Badanie objęło ponad 1100 pacjentów. Uczestniczyły w nim również polskie ośrodki (,m.in. Narodowy Instytut Onkologii).
Skuteczność szczepionki to bardzo ważna wiadomość, ale jeszcze nie moment, by ogłaszać ostateczne zwycięstwo. Pełne dane dotyczące m.in. przeżycia całkowitego, długoterminowego bezpieczeństwa i kolejnych etapów rozwoju terapii będą miały ogromne znaczenie. realizowane są także badania nad podobnymi strategiami w innych nowotworach.
I właśnie dlatego określenie tej historii mianem rozczarowania, które może przestać nim być wydaje się wyjątkowo trafne.
Najważniejsza lekcja: rak okazał się przeciwnikiem znacznie bardziej skomplikowanym, niż sądziliśmy
Jeżeli spojrzeć na te osiem historii razem, wyłania się z nich bardzo interesujący obraz. Największe sukcesy onkologii XXI wieku mają jedną wspólną cechę: odchodzą od leczenia „na ślepo”. Imatynib celuje w konkretny mechanizm molekularny. Immunoterapia wykorzystuje określone mechanizmy regulujące odpowiedź immunologiczną. CAR-T przeprogramowuje własne komórki pacjenta. Profilowanie molekularne pozwala znaleźć cechy nowotworu, które mogą wskazać najlepszą strategię leczenia.
Z kolei największe rozczarowania pokazują, iż proste rozwiązania nie działają w przypadku tak złożonej choroby jak rak. Więcej chemioterapii nie musi oznaczać większej szansy na wyleczenie. Zablokowanie naczyń nie musi oznaczać „zagłodzenia” guza. Samo dostarczenie prawidłowego genu nie musi oznaczać naprawienia nowotworu. A stworzenie szczepionki przeciwko rakowi okazuje się znacznie trudniejsze niż stworzenie szczepionki przeciwko wirusowi.
Jednocześnie historia V940 pokazuje coś jeszcze ważniejszego: w nauce nie zawsze istnieje ostateczne „udało się” albo „nie udało się”. Pomysł, który przez lata wydawał się niespełnioną obietnicą, może powrócić w nowej technologii i przynieść zupełnie inne rezultaty.
Być może właśnie dlatego najlepszym podsumowaniem ćwierćwiecza współczesnej onkologii nie jest ani triumf, ani rozczarowanie. Jest nim zmiana sposobu myślenia. Rak przestał być postrzegany jako jedna choroba, którą należy zniszczyć jednym uniwersalnym lekiem. Coraz częściej traktujemy go jako zbiór różnych chorób, napędzanych przez odmienne mechanizmy biologiczne, które wymagają różnych strategii. I choć przez cały czas nie potrafimy wyleczyć każdego nowotworu, dzisiejszy pacjent ma do dyspozycji metody, o których jego poprzednicy sprzed 25 lat mogli jedynie marzyć. A kolejny przełom może przyjść właśnie z obszaru, który jeszcze niedawno uchodził za jedno z największych rozczarowań. Ze szczepionki przeciwko rakowi.
– Postęp w onkologii nie polega na tym, iż mamy coraz więcej odpowiedzi. Polega na tym, iż zadajemy coraz lepsze pytania – podsumowuje prof. Jacek Jassem.
