W leczeniu pacjentów z zaawansowanym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego standardowo w kastracji farmakologicznej stosuje się agonistów LHRH w postaci iniekcji. Leki te powodują jednak wzrost stężenia testosteronu w pierwszych dwóch tygodniach działania. Zastosowanie pierwszej doustnej terapii deprywacji androgenów umożliwia szybką i trwałą supresję testosteronu. Zmniejsza również ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.
Deprywacja androgenowa (ang. androgen deprivation therapy, ADT), czyli hamowanie produkcji androgenów w jądrach, przez cały czas jest podstawą hormonoterapii zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Wyróżnia się kilka form ADT.
Wady i zalety stosowanych dotąd metod kastracji farmakologicznej
– Najdłużej wykorzystywaną metodą jest kastracja farmakologiczna z zastosowaniem agonistów LHRH. Leki te hamują produkcję testosteronu przez jądra poprzez modyfikację wydzielania hormonów przez układ podwzgórzowo-przysadkowy. Początkowo powodują one nagły, niekontrolowany „wyrzut” hormonów, które pobudzają jądra do produkcji testosteronu, przyczyniając się do zwiększenia jego stężenia. Zjawisko to jest nazywane tumor flare i prowadzi do pobudzenia guza do wzrostu. Następnie dochodzi do stopniowego spadku wydzielania hormonów pobudzających. W efekcie ostatecznie do zahamowania produkcji testosteronu i w ogóle androgenów – wyjaśnia dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny z Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie. Leki te są podawane w postaci iniekcji podskórnych bądź domięśniowych.
– Po nich pojawiły się leki, które ostatecznie również przyczyniają się do kastracji farmakologicznej, ale działają jako antagoniści. W przeciwieństwie do wyżej opisanych leków od razu hamują wydzielanie hormonów pobudzających produkcję testosteronu w jądrach – dodaje dr hab. Jakub Żołnierek.
– Wadą agonistów LHRH jest przede wszystkim to, iż zanim zostanie podana pierwsza dawka leku, należy przez przynajmniej dwa tygodnie stosować doustne antyandrogeny. Zapobiegną one wspominanemu efektowi tumor flare. Te doustne antyandrogeny nie są wolne od działań niepożądanych, takich jak wysypki, reakcje uczuleniowe, ból brzucha, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, np. zaparcia. Może się również pojawić, choć rzadko, żółtaczka – wymienia ekspert.
– Z kolei w przypadku antagonistów LHRH już pierwsza dawka leku hamuje produkcję testosteronu. Zapobiega więc postępowi choroby nowotworowej, a „obstawa” tabletkowa w postaci doustnych antyandrogenów nie jest potrzebna – uzupełnia onkolog.
Wadą dotychczas stosowanego antagonisty LHRH jest to, iż można go podawać tylko w postaci comiesięcznych iniekcji podskórnych. Agoniści LHRH są dostępni w postaci kuracji miesięcznej, 3-miesięcznej, a choćby 6-miesięcznej. Leki te są uwalniane stopniowo i długotrwale. W przypadku comiesięcznych iniekcji podskórnych antagonistą LHRH częściej niż po zastosowaniu agonistów występują podskórne odczyny uczuleniowe, ból w miejscu podania, zgrubienia, które są tkliwe.
Od niedawna jest jednak dostępny pierwszy doustny antagonista LHRH. Nie ma on wad tego podskórnego, ponieważ nie trzeba wykonywać comiesięcznych iniekcji, obarczonych miejscowymi działaniami niepożądanymi.
Doustne terapia deprywacji androgenowej już dostępna
Pierwsza doustna forma terapii deprywacji androgenów w leczeniu zaawansowanego hormonzależnego raka gruczołu krokowego – relugoliks – silnie i skutecznie hamuje produkcję testosteronu i innych androgenów w gonadach.
– Szybko, dosłownie w ciągu kilku dni, dochodzi do trwałego spadku stężenia testosteronu – do wartości kastracyjnych, tj. <50 mg/dl przez cały okres leczenia, a choćby do poziomu głębokiej kastracji <20 mg/dl – bez początkowego jego wzrostu. Oczywiście pod warunkiem, iż lek jest przyjmowany przez pacjenta codziennie. Szybkość działania to istotna cecha i bez wątpienia zaleta tego leku. Właśnie takiego efektu oczekujemy podczas hormonoterapii chorych na raka gruczołu krokowego. Tam, gdzie jest miejsce dla hormonoterapii w raku stercza, tam jest miejsce do stosowania tego leku – zaznacza onkolog.
Stwierdza, iż w badaniach wskaźnik trwałej supresji testosteronu w grupie leku relugoliks nie był gorszy niż w grupie innych agonistów i antagonistów LHRH. Niektóre dane sugerują, iż jego efektywność jest wyższa. Wyższość antagonistów LHRH, czy to w postaci podskórnej, czy doustnej, jest obserwowana również u chorych z wysokim ryzykiem progresji choroby nowotworowej, gdy wyjściowe stężenie PSA jest wyższe niż 20 ng/dl.
– U tych pacjentów antagonista LHRH jest postępowaniem z wyboru. Dzięki niemu możemy uniknąć efektu tumor flare i jego powikłań w postaci np. nasilenia dolegliwości bólowych spowodowanych przerzutami w kośćcu, ucisku na drogi moczowe przez powiększoną prostatę. W związku z tym, tam, gdzie deprywacja androgenowa jest potrzebna, zwłaszcza u pacjentów z ryzykiem szybkiej progresji, antagonista LHRH jest bardzo dobrym rozwiązaniem – mówi dr hab. Jakub Żołnierek.
Zapobieganie miejscowym powikłaniom iniekcji
Doustny antagonista LHRH jest postępowaniem z wyboru także u pacjentów, którzy źle tolerują zastrzyki.
– Są sytuacje, w których podawanie zastrzyku podskórnego czy domięśniowego jest ryzykowne, np. u pacjentów z niskim stężeniem płytek we krwi, które zwiększa ryzyko krwawień czy wytworzenia krwiaka w miejscu podania zastrzyku, a ten może łatwo zropieć. Doustni antagoniści LHRH mogą więc także zapobiegać powikłaniom miejscowym iniekcji – mówi ekspert.
Ostrzega, iż w przypadku dożylnego lub podskórnego podania leku istnieje ryzyko niewłaściwego wykonania zastrzyku, co skutkuje zbyt niskim stężeniem leku we krwi i nieskuteczną kastracją.
– W przypadku doustnego podania leku nie musimy się martwić, czy został on adekwatnie podany, a co za tym idzie – czy kastracja farmakologiczna jest skuteczna. Oczywiście przy założeniu, iż ulega ona dobremu wchłanianiu, nie ma powikłań w postaci zespołu złego wchłaniania, biegunki czy nudności lub wymiotów. Poza tym podanie leku we własnym zakresie przez pacjenta daje mu pewność, iż to on panuje nad sytuacją i to od niego zależy, czy ta hormonoterapia jest prowadzona w sposób adekwatny i skuteczny – wyjaśnia specjalista.
Ograniczenie ryzyka sercowo-naczyniowego
Ważnym elementem przewlekłej terapii onkologicznej jest jej optymalizacja pod kątem zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Nowa, doustna terapia deprywacji androgenów ma przewagę nad tymi starszymi, o ile chodzi o poprawę bezpieczeństwa kardiologicznego. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w przypadku przyjmowania antagonistów LHRH jest niższe niż w przypadku szerzej stosowanych agonistów. Zatem u pacjentów, u których mamy wyjściowo obciążenia kardiologiczne czy sercowo-naczyniowe, powinniśmy w pierwszej kolejności rozważyć zastosowanie antagonisty LHRH.
Ekspert podkreśla, iż na poprawę wyników onkologicznych ma wpływ nie tylko skuteczność leczenia, ale także jakość życia pacjenta.
Przypomina także, iż zgodnie z europejskimi i międzynarodowymi wytycznymi, u pacjentów z wysokiej grupy ryzyka toksyczności kardiologicznej, z obciążeniami sercowo-naczyniowymi, potrzebna jest wyjściowa ocena kardiologiczna, a potem monitorowanie pacjenta przez kardiologa w sposób systematyczny.
– U pacjentów, u których wyjściowo mamy wydłużenie odstępu QT, będące czynnikiem zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu serca, to leczenie musi być bardzo ostrożnie prowadzone, po wnikliwym przeanalizowaniu plusów i minusów jego stosowania – podsumowuje dr hab. Jakub Żołnierek.
Źródło: Puls Medycyny
