1 kwietnia polscy pacjenci chorujący na przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) uzyskali nowe możliwości leczenia. Mowa o leczeniu talazoparybem (inhibitorem PARP) w skojarzeniu z enzalutamidem- inhibitorem szlaku receptora androgenowego (ARPI)). Niedawno opublikowane badania potwierdzają, iż równoczesne zastosowanie obu tych leków przynosi korzystne wyniki terapeutyczne.
Rak gruczołu krokowego jest drugim najczęstszym nowotworem złośliwym wśród mężczyzn i piątą przyczyną zgonu mężczyzn z powodu nowotworów złośliwych na świecie. W Polsce rak prostaty jest od 10 lat na pierwszej pozycji wśród zachorowań na nowotwory u mężczyzn po 40 roku życia. Podstawowym czynnikiem ryzyka zachorowania są wiek i obciążenia rodzinne.
Mimo, że większość pacjentów chorujących na raka prostaty umiera z innych przyczyn to stadium tzw. mCRPC – rozsianego opornego na kastrację raka prostaty (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer) stanowi zagrożenie dla życia pacjenta. W Polsce przez cały czas zbyt wielu mężczyzn ma rozpoznawanego raka prostaty w stadium zaawansowanym z przerzutami. Początkowe leczenie systemowe ma na celu obniżenie poziomu testosteronu, jednak z czasem mimo hormonoterapii nowotwór ulega progresji do stadium oporności na leczenie o założeniu kastracyjnym. Na tym etapie przez cały czas wielu pacjentów jest w bardzo dobrej formie i oczekiwane są kolejne terapie mogące poprawić wskaźniki przeżycia pacjentów wraz z osiągnięciem jak najdłuższego czasu bez dalszego postępu choroby, a tym samym maksymalne wydłużenie życia chorego przy zachowaniu jego dobrej jakości.
Skojarzone leczenie przynosi efekt
U podłoża rozwoju agresywnych form raka prostaty o dynamicznym przebiegu często leżą mutacje w genach BRCA2 i BRCA1, kojarzone dotychczas z zachorowaniem na raka piersi lub raka jajnika.
Najczęstsze jest uszkodzenie genu BRCA2, które występuje u około 8 proc. mężczyzn z rozpoznaniem tej choroby, z kolei mutacja w genie BRCA1 dotyczy jedynie ok. 1-2 proc. chorych.
– Od wielu lat obserwujemy, iż u części pacjentów z nowotworami prostaty występują mutacje w zakresie genów odpowiedzialnych za naprawę DNA. Ta populacja pacjentów niefortunnie ma bardziej agresywny przebieg choroby. I niestety jest to populacja zwykle młodszych pacjentów. Na etapie raka prostaty opornego na kastrację z przerzutami szacujemy, iż około 25-30 proc. pacjentów ma mutacje HRR w genach naprawy metodą homologicznej rekombinacji DNA ( z ang. HRR Homologous recombination repair), do których oprócz mutacji w genach BRCA2/1 zaliczamy także rzadziej występujące mutacje takie jak ATM, CDK12, CHECK2, PALB2, RAD51C. Tymczasem już od 10 lat wiemy, że pacjenci z mutacjami HRR a szczególnie z BRCA odnoszą korzyści z zastosowania nowej grupy leków – inhibitorów PARP. Początkowo leki te stosowane były w monoterapii i wówczas były aktywne w grupie pacjentów z wybranymi mutacjami HRR. Z czasem okazało się, iż połączenie inhibitorów PARP z lekami hormonalnymi nowej generacji jest bardzo skuteczne niemal u wszystkich chorych na etapie mCRPC. Taka nowa kombinacja doustnych leków talazoparibu i enzalutamidu stała się właśnie dostępna dla polskich pacjentów – podkreśliła dr Iwona Skoneczna ze Szpitala Grochowskiego im. dr. med. Rafała Masztaka w Warszawie.
Badanie TALAPRO-2 dowodem na skuteczność terapii
Ostateczny dowód na korzystny efekt skojarzonego leczenia w postaci badań naukowych został zaprezentowany niedawno - w połowie lutego 2025 r. podczas sympozjum dotyczącego leczenia nowotworów złośliwych układu moczowo-płciowego organizowanego przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej w San Francisco.
W badaniu fazy III TALAPRO-2 oceniano stosowanie produktu leczniczego TALZENNA (talazoparybu), doustnego inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), w skojarzeniu z produktem leczniczym XTANDI (enzalutamidem), inhibitorem szlaku receptora androgenowego (ARPI).
Wskazano, iż stosowanie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego produktu leczniczego TALZENNA w skojarzeniu z produktem leczniczym XTANDI skutkowało wydłużeniem mediany przeżycia całkowitego (OS) o prawie 9 miesięcy u pacjentów niepoddanych selekcji względem statusu mutacji (kohorta 1) i o 14 miesięcy u pacjentów z obecnością mutacji w genie HRR (kohorta 2) w porównaniu ze standardowym leczeniem enzalutamidem. w tej chwili zyskaliśmy możliwość zastosowania kombinacji talazoparibu z enzalutamidem dla polskich pacjentów z wybranymi mutacjami HRR i jest to grupa, która ma największe korzyści z terapii.
Profil bezpieczeństwa skojarzenia talazoparybu z enzalutamidem był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z tych leków stosowanych oddzielnie. Są to leki doustne, dobrze tolerowane. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były niedokrwistość, neutropenia i zmęczenie, które były możliwe do opanowania dzięki modyfikacji dawki i leczenia wspomagającego.
– Przy okazji tego badania okazało się, iż korzyści z takiej terapii mogą mieć nie tylko pacjenci z mutacjami BRCA1 i BRCA2, ale także z innymi, rzadko występującymi mutacjami, ogólnie oznaczonymi, jako grupa mutacji HRR, czyli mutacjami w genach naprawy DNA w mechanizmie rekombinacji homologicznej. Ta grupa obejmuje kilkanaście rzadziej występujących mutacji. Dzięki tej refundacji będziemy mieli szansę zastosować to leczenie właśnie w tej grupie pacjentów – wskazała dr Skoneczna.
Produkt leczniczy Talzenna w skojarzeniu z produktem leczniczym Xtandi został dopuszczony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC z mutacją w genie HRR w czerwcu 2023 r., a w styczniu 2024 r. taka skojarzona terapia została również dopuszczona przez Komisję Europejską do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC, u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.
Niezbędna szybka diagnostyka
Jak dodała dr Skoneczna, objęcie refundacją terapii skojarzonej talazoparybu z enzalutamidem u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację jest dobrą i wyczekiwaną przez lekarzy i pacjentów decyzją. Problemem jest natomiast, aby jak najwięcej osób mogło z tego celowanego leczenia skorzystać. Dlatego konieczne jest wzmocnienie wczesnej diagnostyki genetycznej, szczególnie u młodych pacjentów zapadających na chorobę agresywną lub z wysokim ryzykiem nawrotu. Niestety większość pacjentów nie ma jej zlecanej. Ograniczenia te mogą istotnie wpływać na wyniki leczenia.
– To, z czym się liczymy to wyścig z czasem, jeżeli chodzi o oznaczenie tych mutacji, żeby móc pacjenta do takiego leczenia kwalifikować. Dlatego ważne jest, aby skrócić drogę od poradni onkologicznej czy urologicznej, do zakładów patologii czy biologii molekularnej dysponujących możliwościami oznaczeń wszystkich tych mutacji, które będą wymagane w ramach zapisów programu lekowego i aby te badania były przez lekarzy zlecane. Dodatkowym problemem może być też to, iż choroba u pacjentów z mutacjami postępuje bardzo gwałtownie i czasu w badania genetyczne pozostało mniej. Nierozwiązany temat dostępu do szybkiej diagnostyki będzie w moim przekonaniu barierą dostępności pacjentów do leczenia.
–Dodatkowym aspektem w dyskusji nad optymalną opieką onkologiczną chorych z zaawansowanym rakiem prostaty jest fakt, iż w okresie od wprowadzenia idei skojarzonej terapii inhibitorami PARP i nowymi lekami hormonalnymi zmienił się też krajobraz wykorzystania nowych terapii. Obecnie leczenie nowymi lekami hormonalnymi wielu pacjentów otrzyma już na początku zdiagnozowania choroby z przerzutami – na etapie tzw. wrażliwego na kastrację raka z przerzutami (z ang. mHSPC metastatic hormone sensitive prostate cancer), lub na etapie M0 CRPC (rak prostaty oporny na kastrację bez przerzutów). W badaniach takich jak TALAPRO-2 uczestniczyli zaś pacjenci z mCRPC wcześniej nie leczeni nowymi lekami hormonalnymi. Na całym świecie i w Polsce jest to coraz mniejsza populacja chorych. Biorąc pod uwagę ten fakt, trudności w oznaczaniu panelu zaburzeń genetycznych i całkiem niezłe wyniki poprawy przeżycia w populacji całkowitej (wydłużenie czasu przeżycia całkowitego o 9 miesięcy) można by zadać sobie pytanie czy z czasem nie stać nas by było na zrefundowanie takiej terapii u wszystkich chorych, niezależnie od statusu mutacji (wtedy oznaczenia nie byłyby konieczne)?
Z czasem bowiem grupa, która będzie mogła z tego leczenia skorzystać będzie niefortunnie nieduża – podkreśliła dr Skoneczna.
