Jest to schorzenie stanowiące następstwo niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). NASH charakteryzuje się stłuszczeniem wątroby i jej zapaleniem, które może wystąpić ze zwłóknieniem lub bez i zmianami cytoszkieletu komórkowego. Zespół naukowców z University of Salerno przeprowadził badania SJT4a – syntetycznego antagonisty β-karboliny dla 5-HT2AR opracowanego w trakcie badań molekularnych jako środek terapeutyczny pomocny w leczeniu NASH.
Przeprowadzono połączone badania in silico i in vivo tego potencjalnego leku, aby wyjaśnić jego aktywność i możliwy mechanizm działania.
W badaniach in silico porównano SJT4a z czterema znanymi ligandami 5-HT2AR o różnych aktywnościach (LSD, metiotepina, zotepina, rysperydon). Przeprowadzono obliczenia dokowania molekularnego, ocenę energii wiązania metodami opartymi na sztucznej inteligencji oraz symulacje dynamiki molekularnej pięciu kompleksów ligand-cel. Ponadto wykorzystano analizę pseudosemantyczną do oceny potencjalnego mechanizmu działania SJT4a.
Obliczenia in silico i analiza pseudosemantyczna sugerowały aktywność antagonistyczną wobec SJT4a, co zostało potwierdzone przez wiązanie radioliganda [3H]-5HT wraz z analizą SJT4a w hodowlach komórkowych CHO-K1 wykazujących ekspresję 5-HT2AR.
Następnie SJT4a przetestowano in vivo. Zbadano wpływ ośmiotygodniowego leczenia SJT4A na parametry metaboliczne, patologię wątroby, wynik aktywności NAFLD i stadium zwłóknienia u samców myszy DIO-NASH C57BL/6 J. Jest to model otyłości wywołanej dietą, powodującą odkładanie tkanki tłuszczowej. W testach SJT4a wykazał intensywną aktywność w zmniejszaniu istotnych cech charakterystycznych NASH u myszy DIO-NASH.
Zespół ustalił zatem możliwy sposób działania SJT4a, opierając się na aktywności antagonisty 5-HT2AR, i – jak można stwierdzić z danych eksperymentalnych – uzyskanie leku jest w tej chwili tylko kwestią czasu.
Opracowanie: Marek Meissner
