Nerwiak zarodkowy (neuroblastoma) jest agresywnym guzem litym zewnątrzczaszkowym. Rodzinne występowanie nerwiaka zarodkowego wiąże się z występowaniem mutacji nabycia funkcji w genie ALK. Wykazano też, iż nawracający nerwiak zarodkowy charakteryzuje się zwiększoną liczbą mutacji somatycznych, w tym mutacji aktywujących w genie ALK w porównaniu z nowo zdiagnozowanymi nowotworami. Pacjenci, u których zdiagnozowano nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka, są poddawani w dużej mierze empirycznej i niezwykle intensywnej chemioterapii genotoksycznej, radioterapii i immunoterapii ukierunkowanej na GD2, która, pomimo pewnej skuteczności, wywołuje istotne ostre i długoterminowe działania niepożądane.
Głównym celem badania I fazy NANT2015-02 prowadzonego przez konsorcjum NANT (New Approaches to Neuroblastoma Therapy) jest określenie działań niepożądanych, farmakokinetyki oraz zalecanej dawki w badaniu II fazy (RP2D, recommended phase 2 dose) lorlatynibu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z topotekanem/cyklofosfamidem pacjentom z rozpoznaniem nerwiaka zarodkowego. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują odsetek odpowiedzi (RR, obejmujący odpowiedzi całkowite [CR], częściowe [PR] i mniejsze odpowiedzi [MR]) i odpowiedź na 123I-metajodobenzyloguanidynę (MIBG). Badanie jest w toku.
Lorlatynib wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe w nabytych mutacjach aktywujących ALK w nowotworach u dorosłych, w tym w nieuleczalnych wariantach F1174L i F1245C, wykrytych w nowo rozpoznanych nerwiakach zarodkowych. Dane z badań przedklinicznych dostarczyły przesłanek do opracowania badania klinicznego z lorlatynibem u pacjentów z nerwiakiem zarodkowym zależnym od mutacji ALK.
Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku co najmniej 12 miesięcy z mierzalnym lub możliwym do oceny opornym na leczenie lub nawracającym nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka, w tym z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) wcześniej leczonych TKI ALK z wyjątkiem lorlatynibu.
Oceniono stosowanie lorlatynibu w dawce 45–115 mg/mkw./dawkę u dzieci i 100–150 mg u dorosłych. Rutynowo oceniano funkcjonowanie neurobehawioralne, aby przeprowadzić pomiary funkcji poznawczych, zachowania i nastroju w czasie rzeczywistym podczas podawania lorlatynibu. Przeprowadzono też analizę eksploracyjną częstości wykrywania mutacji w genie ALK i nabytych mutacji w DNA krążących komórek nowotworowych na początku badania i przy każdej ocenie choroby.
Częstymi działaniami niepożądanymi były hipertriglicerydemia (90%), hipercholesterolemia (79%) i zwiększenie masy ciała (87%). Neurobehawioralne zdarzenia niepożądane występowały głównie u dorosłych i ustępowały po wstrzymaniu/zmniejszeniu dawki. RP2D lorlatynibu z chemioterapią i bez chemioterapii u dzieci wyniosła 115 mg/mkw. RP2D dla dorosłych w monoterapii wynosiła 150 mg. RR (CR/PR/MR) w przypadku podawania lorlatynibu w monoterapii wyniósł 30% u pacjentów poniżej 18 lat i 67% u pacjentów co najmniej 18-letnich. W przypadku skojarzenia z chemioterapią RR wyniósł 63% u pacjentów poniżej 18 lat oraz 48% pacjentów z całkowitą odpowiedzią na leczenie MIBG.
Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel
