Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) zalecił zatwierdzenie rozszerzonego wskazania dla dostarlimabu w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem w leczeniu pierwszej linii u dorosłych pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, które kwalifikowały się do terapii systemowej.
Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarlimabu w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem dla dorosłych pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z upośledzeniem mechanizmu naprawy niesparowanych zasad (dMMR)/wysoce niestabilnym mikrosatelitarnie (MSI-H), które kwalifikują się do leczenia systemowego w grudniu 2023 roku. Zgodnie z rekomendacją CHMP zatwierdzenie to miałoby zostać rozszerzone na pacjentki z tym rozpoznaniem z prawidłowo funkcjonującym systemem naprawy niesparowanych zasad (MMR Pro- ficient – pMMR) lub stabilnością mikrosatelitarną (MS-stable – MSS), które stanowią 70–75 proc. przypadków raka endometrium.
Wyniki badania RUBY
Zarówno początkowe zatwierdzenie, jak i rozszerzenie wskazania do leczenia dostarlimabem opierały się na wynikach badania 3. fazy RUBY (NCT03981796). Badanie wykazało, iż mediana całkowitego przeżycia (OS) w ogólnej populacji pacjentek leczonych dostarlimabem w połączeniu z chemioterapią (n = 245), wyniosła 44,6 miesiąca w porównaniu z 28,2 miesiąca w grupie otrzymującej placebo z chemioterapią (n = 245; HR = 0,69; 95 proc. CI: 0,54–0,89; P = 0,0020). OS po 24 miesiącach wyniósł odpowiednio 70,1 proc. (95 proc. CI: 63,8–75,5 proc.) w grupie z dostarlimabem i 54,3 proc. (95 proc. CI: 47,8–60,3 proc.) w grupie placebo.
W populacji dMMR/MSI-H mediana OS nie została osiągnięta w ramieniu z dostarlimabem (n = 53) w porównaniu z 31,4 miesiąca w ramieniu z placebo (n = 65; HR = 0,32; 95 proc. CI: 0,17–0,63; P = 0,0002). Natomiast w populacji pMMR/MSS mediana OS wynosiła 34 miesiące w grupie dostarlimabu (n = 192) w porównaniu z 27 miesiącami w grupie placebo (n = 184; HR = 0,79; 95 proc. CI: 0,60–1,04; P = 0,0493).
Wcześniej opublikowane dane z części 1. badania RUBY wykazały również, iż schemat z dostarlimabem prowadził do statystycznie istotnych popraw w przeżyciu wolnym od progresji (PFS) zarówno w ogólnej populacji (HR = 0,64; 95 proc. CI: 0,51–0,80; P <0,0001), jak i w populacji dMMR/MSI-H (HR = 0,28; 95 proc. CI: 0,16–0,50). Wyniki te były podstawą początkowego zatwierdzenia dostarlimabu przez KE w populacji dMMR/MSI-H.
Stosowanie dostarlimabu-gxly w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem
W sierpniu 2024 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła stosowanie dostarlimabu-gxly w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem, a następnie jako monoterapię, w leczeniu dorosłych w leczeniu pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium. Decyzja ta rozszerzyła wcześniejsze zatwierdzenie przez FDA z lipca 2023 roku, które ograniczało stosowanie dostarlimabu w połączeniu z chemioterapią wyłącznie do pacjentek z pierwotnym zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium o profilu dMMR/MSI-H.
Obie decyzje FDA zostały poparte wynikami badania RUBY. W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu wzięły udział pacjentki w wieku powyżej 18 lat z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym pierwotnie zaawansowanym rakiem endometrium w stadium III/IV według klasyfikacji FIGO lub z nawrotowym rakiem endometrium, który nie kwalifikował się do leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii.
Pacjentki przydzielono losowo (1 : 1) do grupy otrzymującej dostarlimab z karboplatyną i paklitakselem, a następnie dostarlimab w monoterapii (grupa badana) lub placebo z karboplatyną i paklitakselem, a następnie placebo (grupa kontrolna). Leczenie było kontynuowane przez okres do 3 lat lub do progresji choroby, wystąpienia działań niepożądanych prowadzących do przerwania terapii, wycofania zgody przez pacjenta, decyzji badacza lub śmierci. Czynniki stratyfikacyjne obejmowały status MMR/MSI, wcześniejsze stosowanie zewnętrznej radioterapii miednicy i stadium zaawansowania nowotworu (nawrotowy, pierwotny w stadium III lub pierwotny w stadium IV).
Ostateczna decyzja KE w 2025 r.
Przeżycie wolne od progresji w populacjach dMMR/MSI-H oraz w populacji ogólnej, a także całkowite przeżycie w populacji ogólnej były głównymi punktami końcowymi badania.
Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania RUBY wykazały, iż profil bezpieczeństwa leczenia dostarlimabem w połączeniu z chemioterapią był zgodny ze znanymi profilami bezpieczeństwa poszczególnych składników terapii.
Ostateczna decyzja Komisji Europejskiej w sprawie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jest oczekiwana w pierwszym kwartale 2025 roku.
