Mięsaki to nowotwory złośliwe, które rozwijają się w kościach lub tkance łącznej. Mogą występować u dorosłych, ale częściej zdarza się to u dzieci i młodych dorosłych. – Leczenie tego typu nowotworów wiąże się z wieloma wyzwaniami. Po pierwsze, istnieje wiele różnych podtypów. To, co sprawdza się w przypadku jednego podtypu, może nie być odpowiednie dla innego – wyjaśnia koordynatorka projektu PedSarc, dr Ana Banito z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem.
Poszczególne podtypy mięsaka są również stosunkowo rzadkie, więc zebranie wystarczającej liczby próbek od pacjentów i ilości danych od dawna stanowi wyzwanie. W rezultacie naukowcom trudno było w pełni zrozumieć szlaki molekularne, które promują rozwój mięsaka.
Projekt PedSarc, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, miał na celu wyeliminowanie tych braków. – Mieliśmy dwa główne cele. Pierwszy to zrozumienie, w jaki sposób specyficzne zmiany genetyczne powodują mięsaka. Drugi to opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, które pozwolą nam przetestować konkretne hipotezy biologiczne i strategie terapeutyczne — mówi dr Banito.
Zidentyfikowano specyficzne zmiany genetyczne
Na poziomie molekularnym w projekcie wykorzystano kilka narzędzi, takich jak narzędzie do edycji genów CRISPR, do badania regulacji i inaktywacji genów. Zespół projektu był w stanie zidentyfikować specyficzne fuzje genów, które mogą odgrywać rolę w rozwoju mięsaków dziecięcych.
Projekt osiągnął znaczący przełom dzięki pracy nad specyficznym białkiem, SS18-SSX, które powoduje powstawanie mięsaka maziówkowego, drugiego najczęstszego złośliwego nowotworu tkanek miękkich u dzieci i młodych dorosłych. Banito i jej zespół byli w stanie zidentyfikować molekularne mechanizmy interakcji między białkiem a genem, które umożliwiają mu regulację określonych genów w celu promowania raka. – Celem jest teraz znalezienie sposobu na zakłócenie tej aktywności poprzez zahamowanie interakcji gen–białko – dodaje Banito.
Sprawdzanie określonych strategii terapeutycznych
Projekt PedSarc koncentrował się również na opracowaniu nowych metod badania mięsaków in vivo. W tym celu opracowano nowy sposób dostarczania wektorów transpozonowych do tkanki mięśniowej myszy. Te fragmenty DNA pośredniczą we wprowadzaniu określonych zmutowanych genów do genomu.
Stosując niewielki impuls elektryczny, zespół był w stanie wprowadzać te fragmenty, aby w ten sposób naśladować aktywację fuzji genów w normalnych komórkach, ujawniając, czy i w jaki sposób te fuzje powodują powstawanie mięsaków.
– Opracowanie mysiego modelu w ramach tego projektu było szczególnie innowacyjne. Pozwala nam to gwałtownie przetestować kilka zmian genetycznych u myszy z nienaruszonym układem odpornościowym i potencjalnie wykorzystać je jako model do testowania nowych terapii, w tym immunoterapii. w tej chwili przygotowujemy artykuł opisujący te modele i udostępnimy go jako źródło informacji dla społeczności naukowej – mówi Banito.
Nowe narzędzia do walki z mięsakiem
Dr Banito uważa, iż dwuetapowe podejście projektu to lepsze zrozumienie sposobu, w jaki zmiany genetyczne powodują powstawanie mięsaków, oraz opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, co pomogło rzucić światło na sposób powstawania mięsaków.
W dłuższej perspektywie wyniki projektu mają doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia, które przyniosą korzyści pacjentom. W przypadku mięsaka maziówkowego projekt pomógł już zidentyfikować najważniejszy mechanizm molekularny, na który mogą być ukierunkowane nowe terapie. Nowe mysie modele powinny również umożliwić naukowcom przetestowanie znacznie większej liczby strategii terapeutycznych i uzyskanie odpowiedzi na więcej pytań dotyczących mięsaka.
— Nasze modele mysie są już wykorzystywane do testowania immunoterapii, planujemy też wykorzystać je w kolejnych badaniach w celu przetestowania dodatkowych strategii terapeutycznych. Wciąż jesteśmy daleko od znalezienia metod leczenia dla wszystkich podtypów mięsaka, ale teraz mamy więcej narzędzi, aby sprostać temu wyzwaniu — podkreśla dr Banito.
