Filgotinib i ozanimod – wskazania, przeciwwskazania i działania niepożądane

Zdjęcie: wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Na listę leków dostępnych w terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w ramach programów lekowych NFZ od maja 2023 roku trafiły dwa nowoczesne preparaty – filgotinib i ozanimod. Oba preparaty należą do grupy określanej jako leki małocząsteczkowe (SMD; ang. small moleculedrugs).

Filgotinib (inhibitor kinaz janusowych, JAKi od ang. JAK inhibitor) i ozanimod (modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu; S1PR) wyróżniają innowacyjne mechanizmy działania oraz doustny sposób podawania. Precyzyjnym mechanizmom działania obydwu leków poświęcony był artykuł w poprzednim numerze Kwartalnika. W tym tekście poruszona zostanie kwestia bezpieczeństwa ich zastosowania oraz możliwe działania niepożądane, które po części pokrywają się z kryteriami stanowiącymi przeciwskazania do kwalifikacji do leczenia w ramach programu lekowego NFZ.

Leczenie pacjenta z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG), który spełni kryteria otrzymania tych leków w ramach programu lekowego, jest całkowicie refundowane przez NFZ, czyli bezpłatne dla chorego. Nie są to jednak leki pierwszego wyboru, a kryteria kwalifikacji ustalane są przez Ministerstwo Zdrowia.

Figotynib i ozanimod może otrzymać tylko dorosły chory z aktywnym, umiarkowanym lub ciężkim przebiegiem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w sytuacji niewystarczającej odpowiedzi, lub utraty odpowiedzi, albo nietolerancji bądź przeciwwskazań do leczenia tzw. konwencjonalnego, czyli standardowego (sterydy, immunosupresja z zastosowaniem azatiopryny (AZA) lub 6-merkaptopuryny (6-MP) albo biologicznego. To znaczy, iż każdy z tych dwóch innowacyjnych leków można zastosować wtedy, gdy kolejno sterydy (budezonid, prednizon, metyloprednizon), standardowa immunosupresja (AZA, 6-MP) lub leki biologiczne (wedolizumab, infliximab, ustekinumab) okażą się:

– nieskuteczne, nie zaczną lub przestaną pomagać, a chory wciąż będzie w stadium zaostrzenia WZJG – w tym występować będą takie zjawiska jak sterydooporność czy sterydozależność lub zaostrzenia pomimo przyjmowania standardowej immunosupresji,

– lub przestaną być tolerowane, czyli u pacjenta wystąpią uciążliwe skutki uboczne czy różnego rodzaju powikłania.

Przeciwskazaniami do zastosowania filgotynibu i ozanimodu, podobnie jak w przypadku dotychczas dostępnych w programach lekowych WZJG (infliksymabu, wedolizumabu, ustekinumabu i tofacytynibu). Są:

1. nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w składzie leku;
2. aktywna gruźlica lub aktywne inne ciężkie zakażenia wirusowe, grzybicze lub bakteryjne (np. zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych);
3. umiarkowana lub ciężka niewydolność mięśnia sercowego;
4. niestabilna choroba wieńcowa;
5. przewlekła niewydolność oddechowa;
6. ciężka, przewlekła niewydolność nerek;
7. ciężka, przewlekła niewydolność wątroby;
8. zespół demielinizacyjny (choroby układu nerwowego, w których dochodzi do uszkodzenia osłonek mielinowych nerwów) lub objawy przypominające ten zespół;
9. choroba alkoholowa, poalkoholowe uszkodzenie wątroby;
10. pacjentką jest kobieta ciężarna lub karmiąca piersią;
11. rozpoznanie nowotworu złośliwego, również w okresie pięciu lat poprzedzających kwalifikację do programu (poza rakiem in situ szyjki macicy, nieczerniakowymi nowotworami skóry);
12. powikłanie wymagające innego postępowania (np. leczenia operacyjnego).

Zarówno w przypadku filgotinibu jak i ozanimodu (a także w przypadku tofacytinibu) ze względu na mechanizm działania polegający na ukierunkowanym wpływie na odpowiedź immunologiczną organizmu (hamowanie komórek układu odpornościowego) przed rozpoczęciem terapii ww. lekami wymagane jest wykonanie morfologii krwi z rozmazem z oznaczeniem:
A. bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych/neutrofili (ANC; ang. Absolute Neutrophil Count) oraz

1. B. bezwzględnej liczby limfocytów (ALC; ang. Absolute Lymphocyte Count)

Dla filgotynibu o ile bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 1 × 10⁹ komórek/l, i/lub bezwzględna liczba limfocytów wynosi < 0,5 × 10⁹ komórek/l leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać. Leczenie można wznowić, gdy ANC oraz ALC ponownie przekroczy wyżej wymienione wartości.

W przypadku ozanimodu w razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 × 10⁹/l należy przerwać leczenie tym lekiem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu >0,5 × 10⁹/la. Kiedy to nastąpi, można rozważyć ponowne rozpoczęcie doustnej terapii z ozanimodem. Tym samym należy pamiętać o zwiększonym ryzyku infekcji u pacjentów przyjmujących te leki. Aby zmniejszać potencjalne ryzyko rozwoju zakażeń chorzy przyjmujący filgotynib lub ozanimod wymagają monitorowania morfologii krwi obwodowej z rozmazem przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania obowiązującymi dla wszystkich z leków.

Stosowanie leków z grupy małych cząsteczek, takich jak filgotynib i ozanimod wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Inhibitory kinaz janusowych, w tym filgotynib, mają wpływ na parametry lipidogramu (wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, lipoprotein o wysokiej gęstości – HDL i lipoprotein o małej gęstości – LDL). Dlatego ważne są wyniki badań w okresie kwalifikacji do leczenia oraz w okresie 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia filgotynibem (pełen lipidogram = całkowity cholesterol, HDL i LDL oraz trójglicerydy).W przypadku pojawienia się hiperlipidemii, czyli zaburzenia przemiany lipidów, zalecane jest dalsze postępowanie zgodnie z wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii, czyli dołączenie w pierwszej kolejność leków z grupy statyn.

W odniesieni do ozanimodu, czyli pierwszego z modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu zarejestrowanego w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit, wykazano zależne od dawki, przejściowe ryzyko bradykardii (zmniejszenie częstości akcji serca) i bloku przedsionkowo-komorowego. Powikłania te zaobserwowano w badaniach klinicznych i, co ważne, miały najczęściej związek z pierwszym podaniem leku, występowały w czasie do sześciu godzin od połknięcia tabletki, a w najgorszym przypadku miały miejsce w ósmej dobie. Zgodnie z zaleceniami producenta leku, celem uniknięcia bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego leczenie ozanimodem należy rozpocząć od wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w ósmym dniu terapii. W trakcie leczenia ozanimodem należy także regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Do częstych działań niepożądanych terapii ozanimodem zaliczany jest wzrost wartości ciśnienia.

Kwalifikując pacjentów do leczenia najnowszymi lekami z grupy małych cząsteczek trzeba pamiętać o wymienionych powyżej działaniach niepożądanych. Co ważne należy przestrzegać ściśle wszystkie kryteria stanowiące przeciwskazania do rozpoczęcia terapii dostępnymi do tej pory lekami (infliksymab, wedolizumab, ustekinumab i tofacytynib). Bez względu na lek podejście powinno być indywidualne, ale w przypadku filgotynibu i ozanimodu szczególną uwagę należy zwrócić na wiek pacjenta i związane z nim ryzyko sercowo-naczyniowe (przebyty udar mózgu czy zawał serca, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną czy żylną chorobę zakrzepowo-zatorową).

Dr n. med. Robert Dudkowiak