Materiał archiwalny
To wstyd: na całym świecie mężczyźni umierają średnio ponad cztery lata wcześniej niż kobiety. Tylko w Niemczech różnica ta wynosi choćby prawie pięć lat. Istnieje wiele powodów takiego stanu rzeczy: mężczyźni częściej palą, piją więcej alkoholu, częściej giną w wypadkach i rzadziej chodzą do lekarza. Wyjaśnienia te nie są jednak wyczerpujące. Naukowcy od dawna zakładają, iż płeć męska jest zasadniczo bardziej podatna na choroby.
Jedna z przyczyn zdaje się leżeć w tym, co czyni mężczyznę mężczyzną — w jego specjalnym chromosomie płciowym. Mały chromosom w kształcie litery Y zastanawia badaczy od dawna. Teraz w głośnym eksperymencie naukowcy po raz pierwszy pokazali, w jaki sposób może być dla swoich właścicieli zgubą.
Znikający Y
Przez długi czas chromosom Y był postrzegany jako przegrany ewolucji. W ciągu milionów lat bardzo się bowiem skurczył, tracąc aż 98 proc. genów. Każdy mężczyzna dziedziczy najmniejszy chromosom po swoim ojcu. Wraz ze znacznie większym chromosomem X matki i pozostałymi 44 chromosomami znajduje się w jądrach prawie wszystkich komórek ciała.
Z drugiej strony kobieta ma dwa chromosomy X. Niektórzy badacze, w tym amerykański biolog ewolucyjny David Page, spekulowali lata temu, czy aby chromosom Y nie będzie jeszcze bardziej zanikał. Teraz jednak uważa się inaczej. — Chromosom Y wydaje się mieć wszystkie geny, które są niezbędne, aby płeć męska przetrwała ewolucję bez większych zadrapań — mówi Jan Korbel, bioinformatyk i genetyk z Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej (ELBM) w Heidelbergu.
Pomimo swoich niewielkich rozmiarów chromosom Y nie jest bynajmniej odpowiedzialny wyłącznie za męskie funkcji jak tworzenie nowych plemników. — Zanim X i Y stały się wyspecjalizowanymi chromosomami płciowymi, były po prostu bardzo zwyczajną, identyczną parą chromosomów — wyjaśnia Gudrun Rappold, genetyczka ze Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu, która w swojej karierze wielokrotnie badała rolę chromosomów płciowych.
Podobnie jak pozostałe 22 pary chromosomów X i Y wielokrotnie wymieniały się genami podczas tworzenia nowych komórek jajowych i plemników. Natura wymyśliła ten proces, żeby zapewnić chromosomom możliwość „oczyszczania się”, czyli pozbywania szkodliwych mutacji metodą „wycinam szkodliwe, wklejam dobre”. Jednak około 200-300 milionów lat temu ta wymiana genów zakończyła się (dwa X-y u osobników żeńskich dalej to potrafią): Y coraz mniej przeklejał do X-a i zaczął się kurczyć.
— Średnio ludzki chromosom Y tracił jeden gen co pięć-sześć milionów lat — wylicza Korbel. Doprowadziło to do tego, iż w tej chwili na chromosomie Y można znaleźć tylko 19 z wcześniejszych 600 genów, jakie współdzieliły X i Y. Wszystkie pozostałe są inne.
Potem jednak przyszedł czas na odpoczynek. W ciągu ostatnich sześciu milionów lat, czyli po rozdzieleniu się linii człowieka i szympansa, nie doszło do utraty genów. — Nie ma więc potrzeby martwić się, iż człowiek zniknie. Chromosom Y przeszedł jedynie podróż optymalizacyjną — mówi Rappold. Chromosom Y przenosi w tej chwili 78 genów, podczas gdy chromosom X ok. tysiąca.
Krótkie życie bez Y
Jednak chromosom Y niesie ze sobą szczególne niebezpieczeństwo: wraz z wiekiem niektórzy mężczyźni tracą swój chromosom płciowy w niektórych komórkach ciała, podobnie jak czasami tracą włosy. Niemniej jednak mężczyzna pozostaje mężczyzną, ponieważ utrata chromosomu Y występuje tylko w komórkach krwi. Dlatego nie jest dziedziczona — choćby w przypadku ojcostwa w starszym wieku.
Gdzie to zachodzi? W szpiku kostnym: tam komórki macierzyste krwi dzielą się i wytwarzają między innymi białe krwinki, czyli komórki układu odpornościowego. jeżeli komórki macierzyste utracą chromosom Y z powodu wieku lub czynników zewnętrznych, to mówimy o „mozaikowej utracie chromosomu Y” (mLOY, z ang. mosaic loss of chromosome Y). W efekcie niektóre z nich dalej mają na pokładzie najkrótszy chromosom, a niektóre nie.
Częstotliwość tego procesu zależy od wieku. Zanik chromosomu Y w białych krwinkach obserwuje się średnio u ok. 20 proc. 60-latków, co najmniej 40 proc. 70-latków i 57 proc. 93-latków. Od pewnego czasu naukowcy podejrzewają, iż proces ten odgrywa rolę w przypadku wielu schorzeń związanych z wiekiem jak rak, choroba Alzheimera czy dolegliwości układu krążenia.
Lars Forsberg z Uniwersytetu w Uppsali już w 2013 r. odkrył, iż mLOY wydaje się skracać życie. Genetyk przeanalizował dane mężczyzn w zaawansowanym wieku biorących udział w wieloletnim badaniu starzenia się (pod angielską nazwą „Uppsala Longitudinal Study of Aging”). Mężczyźni z pełnym zestawem chromosomów w białych krwinkach przeżywali średnio 11,1 roku, a ci z mLOY tylko 5,5 roku od momentu zapisania się do badania (jednym z powodów jest fakt, iż mLOY zdaje się zwiększać ryzyko wystąpienia raka).
Serce bez Y nie domaga
Czy brakujący Y rzeczywiście przyczynia się do przedwczesnej śmierci? A jeżeli tak, to dlaczego? Badanie szwedzkich i amerykańskich naukowców opublikowane w prestiżowym czasopiśmie „Science” dostarcza wstępnej odpowiedzi. Badacze (kierowani przez wspomnianego już Larsa Forsberga i Kennetha Walsha) najpierw usunęli chromosom Y z komórek macierzystych krwi samców myszy. Tak zmodyfikowane komórki przeszczepili z powrotem do szpiku kostnego części zwierząt, aby mogły tam dalej pełnić swoje funkcje (powstają z nich nowe komórki). W ten sposób zasymulowali proces starzenia się mężczyzn: najmniejszego chromosomu było pozbawionych od 49 do 81 proc. białych krwinek u zmodyfikowanych myszy. Reszta, która otrzymała niezmienione komórki macierzyste krwi, służyła jako grupa kontrolna.
W ciągu kolejnych dwóch lat myszy z utraconymi chromosomami Y umierały znacznie wcześniej. Częściej cierpiały również na zwłóknienie serca, czasem prowadzące choćby do wyraźniej niewydolności tego organu (zwłóknienia polega na tym, iż w sercu powstaje więcej tkanki łącznej, przez co mięsień sercowy „sztywnieje”). Zespół badawczy był również w stanie wykazać, co było tego przyczyną: utrata chromosomu Y powodowała pojawienie się w tkankach serca cząsteczki sygnalizacyjnej charakterystycznej dla stanów zapalnych (produkują ją makrofagi – jeden z typów komórek naszego układu odpornościowego).
Jednym z czynników ryzyka dla układu krążenia u mężczyzn w zaawansowanym wieku może być utrata chromosomu Y w komórkach układu odpornościowego.
W ten sposób rozwinął się tam przewlekły stan zapalny, który doprowadził do przebudowy mięśnia sercowego. — Po raz pierwszy udało się wykazać związek przyczynowy między utratą chromosomu Y a chorobą, w tym przypadku zwłóknieniem mięśnia sercowego — tłumaczy Jan Korbel (który nie brał udziału w opisanym wyżej badaniu). Wyniki na myszach sugerują, iż utrata chromosomów Y może być jednym z powodów, dla których mężczyźni częściej umierają z powodu chorób układu krążenia.
Ale czy naprawdę można dokonać takiego przełożenia? Hartmut Geiger, badacz komórek macierzystych i dyrektor Instytutu Medycyny Molekularnej na Uniwersytecie w Ulm, jest optymistą: — Ogólna funkcja chromosomu Y u myszy i ludzi jest stosunkowo identyczna, a model gryzoni był bezpośrednio dopasowany do choroby u ludzi — tłumaczy.
Korbel jest jednak bardziej sceptyczny. Chociaż nie kwestionuje związku przyczynowego u myszy, to zauważa, iż istnieją poważne różnice między ludźmi a myszami. — Chromosom Y samca myszy przez cały czas składa się z około 700 genów. To prawie dziesięć razy więcej niż chromosom Y człowieka. Fizjologia obydwu organizmów jest inna; co więcej myszy żyją tylko od dwóch do trzech lat i mają znacznie wyższy wskaźnik mutacji niż ludzie – wskazuje naukowiec.
Cierpi nie tylko serce
Jeśli potwierdzi się, iż utrata chromosomów Y ma podobne efekty u ludzi i myszy, to implikacje będą daleko idące. Ponieważ komórki krążące we krwi docierają do wszystkich narządów w organizmie, mechanizm ten może również prowadzić do zwłóknienia płuc i nerek — dwóch kolejnych chorób wieku podeszłego.
W oparciu o wyniki badań można byłoby opracować terapię lekową dla mężczyzn z mLOY, aby przeciwdziałać przewlekłemu zapaleniu (Forsberg i Walsh już podjęli pierwsze kroki w tym kierunku). Do tego czasu jedyną rzeczą, która zmniejsza u mężczyzn prawdopodobieństwo zniknięcia chromosomu Y z białych krwinek jest rzucenie palenia. Wykazano bowiem, iż spożycie nikotyny sprzyja „gubieniu” najmniejszego chromosomu, przynajmniej tymczasowo.
Biedni mężczyźni są jednak nie tylko zagrożeni utratą chromosomu Y; w rzadkich przypadkach zgubą dla nich może się też okazać chromosom X. Ponieważ mężczyzna — w przeciwieństwie do kobiety — nie ma drugiego chromosomu X, nie ma zatem możliwości skompensowania sobie jego defektów. Możliwe konsekwencje to hemofilia, daltonizm lub upośledzenie umysłowe.
W końcu chromosom Y znalazł jednak sposób na wyeliminowanie spontanicznych mutacji we własnych genach. Na długim ramieniu chromosomu Y znajdują się odcinki DNA, które czyta się tak samo wprzód i wspak (jak imię „Anna”). Nić DNA może zatem tworzyć pętlę, umieszczać pasujące odcinki obok siebie i korygować mutacje dzięki systemu naprawczego. jeżeli tego nie zrobi, grozi to poważnymi konsekwencjami: na długim ramieniu chromosomu Y znajdują się między innymi geny związane z produkcją spermy. Błędy tutaj mogą prowadzić do bezpłodności.
Antyczny skarb Ygreka
Jednak geny chromosomu Y nie ograniczają się wyłącznie do genów męskich. Wiele lat temu naukowcy pod kierownictwem Davida Page’a porównali geny chromosomów X i Y u ośmiu ssaków. Odkryli, iż dwanaście starożytnych genów chromosomu Y pozostało niezmienionych przez około 97 mln lat.
Według Page’a ten skarb na chromosomie Y jest ważny dla naszego przetrwania. To geny odpowiedzialne za mikro-RNA; małe cząsteczki, które pełnią funkcję regulacyjną w całym organizmie. Wraz ze swoimi partnerami na chromosomie X pilnują one nie tylko produkcji białek, ale też zdolności układu odpornościowego do rozpoznawania zagrożeń odpowiednio wcześnie.
Co się dzieje, kiedy starzejący się mężczyźni tracą te geny wraz ze swoim chromosomem Y? — Jest prawdopodobne, iż męski układ odpornościowy jest wtedy osłabiony i nie aż tak skuteczny w wyszukiwaniu zmutowanych komórek. Mogłoby to wyjaśniać związek między rakiem a utratą chromosomu Y — mówi Korbel. Jednocześnie utrata ta może mieć bezpośredni wpływ na reakcje zapalne i prowadzić do zwłóknienia obserwowanego u myszy. Sugeruje to, iż zniknięcie chromosomu Y powoduje choroby nie tylko u myszy, ale też u ludzi. Badania nad męskim chromosomem pozostają ekscytujące.
