Mutacja G12D jest najczęściej występującą mutacją w genie KRAS u chorych na nowotwory i dotyczy 4% chorych na NDRP. Zaburzenie to występuje głównie u osób niepalących lub palących niewiele. Chorych tych charakteryzuje także niższy ładunek mutacyjny (tumor mutation burden – TMB). W mikrośrodowisku tych guzów znajduje się mniej komórek CD8+, limfocytów T PD-1-pozytywnych oraz niższa jest ekspresja PD-L1 na komórkach guza i komórkach nacieku immunologicznego w porównaniu z guzami KRAS nie-G12D.
Dane kliniczne, patologiczne oraz informacje dotyczące genetyki zostały zebrane od chorych na NDRP z obecnością mutacji w genie KRAS leczonych w Dana-Farber Cancer Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MD Anderson Cancer Center oraz Imperial College of London. Autorzy pracy przeanalizowali wyniki leczenia inhibitorami PD-L1 w skojarzeniu lub bez chemioterapii w zależności od podtypu mutacji KRAS. Spośród 2327 chorych z obecnością mutacji w genie KRAS mutacje G12D stwierdzono u 354 (15%). Mediana liczby paczkolat w tej grupie chorych wynosiła 22,5, podczas gdy w grupie mutacji KRAS nie-G12D wynosiła 30. Odsetki chorych nigdy niepalących to odpowiednio 22% i 5%.
U chorych z mutacją G12D w genie KRAS występowało mniej komórek CD8+ i PD-1-pozytywnych. Spośród 850 chorych na zaawansowanego NDRP z mutacją w genie KRAS, którzy otrzymali inhibitory immunologicznych punktów końcowych, odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate – ORR) w grupie G12D wynosił15,8%, a w grupie nie-G12D 28,4% (p = 0,03).
Gorsze wyniki dla populacji G12D odnotowano także w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (progression free survival – PFS) – HR 1,51, 95% CI 1: 45–2,0 (p = 0,003) i czasu przeżycia całkowitego (overall survival – OS) – HR 1,45, 95% CI: 1,05–1,99 (p = 0,02). W grupie, która otrzymała chemioimmunoterapię, rokowanie chorych z mutacją G12D w genie KRAS nie było gorsze (ORR 30,6% vs 35,7%, p = 0,51; PFS HR 1,26, 95% CI: 0,92–1,77, p = 0,13; OS HR 1,36, 95% CI: 0,95–1,96, p = 0,09) w porównaniu z chorymi z mutacją KRAS nie-G12D. Ponadto u chorych z mutacją G12D częściej stwierdzano mutacje NKX2-1/TTF-1 w porównaniu z chorymi nie-G12D, a także mutacje utraty funkcji w genie CDKN2A.
Opracowanie dr n. med. Katarzyna Stencel
