Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci rządzi się innymi prawami. Wynika to z różnego charakteru tych chorób i, co za tym idzie, różnego ryzyka odległych powikłań – przynajmniej w klasycznych, jednoznacznych typach choroby.
Warto bowiem wiedzieć, iż u dzieci wyróżnia się też IBDU (Inflammatory Bowel Disease Unclassified), czyli niesklasyfikowane NChZJ [1]. W większości przypadków jednak różnicujemy chorych pomiędzy wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) a chorobą Leśniowskiego-Crohna (ch. L-C).
W ch. L-C z czasem zapalenie prowadzi do zwężenia jelita lub powstania przetok. Są to nieprawidłowe, niewystępujące u zdrowej osoby połączenia pomiędzy odległymi częściami przewodu pokarmowego, a w przypadku przetok okołoodbytniczych łączące wnętrze odbytnicy ze skórą. Zwężenia natomiast z czasem mogą prowadzić do niedrożności przewodu pokarmowego. Ch. L-C może rozwinąć się w całym przewodzie pokarmowym, od jamy ustnej aż po odbyt [2]. Może przebiegać w sposób utajony, ale postępujący i okaleczający, co może być wskazaniem do włączenia leczenia biologicznego szybko, niezależnie od tego, ile zaostrzeń przeszedł pacjent i czasem niezależnie od tego, czy ,,wykorzystał” już wszystkie inne formy leczenia. Należy pamiętać, iż po jakimś czasie od włączenia leczenia biologicznego jego efektywność się może się wyczerpać. We WZJG, w odróżnieniu od ch. L-C, choroba w klasycznej postaci obejmuje tylko jelito grube i nie powoduje przetok. Dlatego tutaj dalej obowiązuje zasada stopniowego ,,wspinania się” po drabinie lekowej, a sytuacji specjalnych, wymagających wczesnej kwalifikacji do leczenia biologicznego, jest mniej.
Ścieżki dostępu do leczenia biologicznego dla dzieci
Istnieją cztery ścieżki dostępu pacjenta pediatrycznego do zaawansowanych leków w NZJ: 1. Programy lekowe NFZ 2. Badania kliniczne 3. Ratunkowy dostęp do terapii lekowych (RDTL) 4. Leczenie szpitalne pozaprogramowe.
- Programy lekowe NFZ
Programy lekowe to uregulowane rozporządzeniami Ministra Zdrowia zasady wdrażania drogich, nowoczesnych terapii. Cechują się dużą szczegółowością i sztywnością kryteriów włączenia, prowadzenia i wykluczenia z leczenia, co uzasadnia się optymalizacją doboru podgrupy pacjentów, którzy odniosą z niego korzyść.
Rozporządzenie MZ w sprawie programów lekowych można znaleźć na stronie:
https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych
Program lekowy oznaczony skrótem B.32 dla ch. L-C (dla dorosłych) umożliwia leczenie pięcioma preparatami: infliksimabem, adalimumabem, wedolizumabem, ustekinumabem, upadacytynibem. Do stosowania u dzieci ≥ 6 r.ż. program dopuszcza jedynie infliksimab dożylny (dla dorosłych jest też podskórny) i adalimumab, który jest wyłącznie lekiem podawanym podskórnie. Natomiast w programie B.55 dla WZJG dla dorosłych wymienionych jest osiem leków, jednak tylko jeden z nich (infliksimab) jest dopuszczony u dzieci ≥ 6 r.ż. Żeby dziecko mogło otrzymać ww. leki, musi spełnić jedno z kryteriów wymienionych w tabeli (przy braku przeciwwskazań):
| Choroba Leśniowskiego-Crohna | Wrzodziejące zapalenie jelita grubego |
| Wynik w punktowej skali aktywności PCDAI ≥ 30 pkt przy braku odpowiedzi na leczenie steroidami lub lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, metotreksat) lub przy występowaniu przeciwwskazań lub objawów nietolerancji takiego leczenia. | Aktywność choroby PUCAI ≥ 35 pkt z niedostateczną odpowiedzią na standardowe leczenie, w tym leczenie steroidami lub 6‐merkaptopuryną (6‐MP) lub azatiopryną (AZA) lub przeciwwskazania lub nietolerancja takiego leczenia. |
| Obecność przetok okołoodbytniczych (z brakiem odpowiedzi na leczenie podstawowe: antybiotyki, leki immunosupresyjne, leczenie chirurgiczne) – niezależnie od nasilenia choroby. | Hospitalizacja z powodu ciężkiego rzutu choroby z niedostateczną odpowiedzią na 3-5 dniowe dożylne leczenie steroidami lub przeciwwskazaniem do takiego leczenia |
| Obecność aktywnych zmian zapalnych (o określonym nasileniu) w badaniu endoskopowym u pacjenta, któremu usunięto fragment jelita, pomimo stosowanego leczenia immunosupresyjnego lub po przerwaniu leczenia immunosupresyjnego z powodu powikłań lub nietolerancji. |
Leczenie w programie lekowym ma wiele zalet dla pacjenta. Wymienić można przede wszystkim odrębne kolejki do hospitalizacji i badań wymaganych programem oraz ciągłość terapii po ukończeniu 18 r.ż. Wadą programów jest nieobjęcie leczeniem części dzieci, które w świetle aktualnych zaleceń Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN), kwalifikują się do terapii biologicznej. Według wytycznych opracowanych we współpracy z ECCO – European Crohn’s & Colitis Organization, wiodącego światowego towarzystwa zajmującego się nauką o NChZJ, istnieją inne wskazania niż tylko aktywność choroby (PCDAI) i brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne. Możliwa jest sytuacja, iż chory z pogorszeniem w badaniach obrazowych (rozszerzenie zakresu choroby w rezonansie, progresja do postaci przetokowej), który jest skąpoobjawowy, tzn. nie ma biegunek, bólów brzucha, złych wyników badań laboratoryjnych, z pogarszającym się typem choroby i powikłaniami wewnątrzbrzusznymi, nie osiągnie wymaganych 30 pkt PCDAI.
Wspomniane wytyczne międzynarodowe zawierają następujące wskazania do leczenia biologicznego u dzieci:
- Brak remisji po 12 tygodniach leczenia poprzedniego szczebla.
- Choroba zwężająca lub z przetokami (kiedykolwiek).
- rozległe zajęcie endoskopowe, czyli chore jelito cienkie w jego górnej części, jelito cienkie w jego odcinku końcowym (ileum terminale) i jelito grube.
- Głębokie owrzodzenia jelita grubego – czyli lokalny, ale szczególnie zły obraz kolonoskopowy.
Zgodnie z zaleceniami ECCO-ESPHGAN pacjent z ch. L-C spełniający te kryteria kwalifikuje się do leczenia biologicznego niezależnie od punktów PCDAI i innych stosowanych dotychczas metod leczenia. Sugeruje się również wprowadzenie leku biologicznego u dziecka z opóźnieniem wzrastania – poza obowiązkowym w tym wypadku leczeniem żywieniowym. Według ECCO-ESPGHAN celem leczenia jest remisja choroby, czyli mniej niż 10 pkt PCDAI. Tymczasem, zgodnie z programem lekowym, leczenie biologiczne można włączyć dopiero od 30 punktów. Oznacza to, iż niezaopiekowane pozostają dzieci z łagodną, ale utrzymującą się aktywnością choroby (10 do <30 pkt).
We WZJG jest mniej wskazań do leczenia biologicznego, które nie zostały uwzględnione w programie lekowym NFZ. Będą tu chorzy z tak zwanymi pozajelitowymi objawami choroby, odpowiadającymi na leczenie biologiczne, jak zapalenie stawów, specyficzne zmiany skórne (rumień guzowaty, pyoderma gangrenosum). Dodatkowo, z programu wykluczona jest także wąska grupa pacjentów skąpoobjawowych, tzn. bez biegunek, bólów brzucha – z niskim, tj. poniżej 35 pkt PUCAI – u których jednak utrzymuje się wysokie stężenie kalprotektyny i zapalenie jelita obserwowane w kolonoskopii po wykorzystaniu innych linii leczenia.
Co w takich przypadkach mają do dyspozycji pacjenci pediatryczni i ich rodzice?
- Badania kliniczne
Badania kliniczne dotyczące leczenia biologicznego prowadzone z udziałem dzieci to badania które oceniają korzyści zdrowotne leku w tej grupie pacjentów zwykle w celu poszerzenia rejestracji produktu, gdyż, jak opisano wcześniej, większość leków biologicznych w tej chwili jest zarejestrowana wyłącznie u dorosłych. W badaniach tych na ogół porównuje się stan zdrowia i przebieg choroby u dzieci w dwóch grupach, oceniając efekty wcześniej włączonego leczenia biologicznego w porównaniu do terapii konwencjonalnej, prowadzonej według standardowych zasad. Pacjent po przystąpieniu do badania klinicznego zwykle trafia losowo do jednej z grup, tzn. leczonej badanym lekiem biologicznym lub ,,tylko” klasycznie, np. żywieniowo oraz w zależności od zapotrzebowania sterydami lub azatiopryną/metotreksatem w ch. L-C lub mesalazyną, sterydami +/- azatiopryną we WZJG. W kolejnym etapie często oferuje się możliwość leczenia badanym lekiem biologicznym wszystkim uczestnikom. W niektórych badaniach od początku wszyscy otrzymują lek biologiczny.
Informacje na temat badań klinicznych, w tym tego, czy protokół obejmuje grupę kontrolną nieobejmującą leku biologicznego (czyli czy dziecko może losowo trafić do takiej grupy) są jawne i można czerpać je m.in. z portalu badania kliniczne.pl (choć zdarzają się drobne błędy w opisie badań). Szczegółowych informacji udzieli również oddział gastroenterologii dziecięcej, prowadzący badanie.
- Ratunkowy dostęp do terapii lekowych (RDTL)
Procedura RDTL przeznaczona jest pacjentów – dorosłych lub dzieci – którzy wyczerpali już skuteczność wszystkich standardowo dostępnych metod leczenia w danej jednostce chorobowej (nie bierze się tu oczywiście pod uwagę badań klinicznych, które zawsze są dobrowolne). W praktyce w leczeniu NChZJ u dzieci procedura jest stosowana wtedy, kiedy dzieci z aktywną postacią choroby tracą odpowiedź na leki dostępne w ramach programu lekowego – zatem w tej chwili jedynie dwie substancje w ch.L-C i jedna w WZJG – lub muszą mieć wstrzymane to leczenie z powodu przeciwwskazań. Inne leki dostępne dla dorosłych to: ustekinumab, wedolizumab, upadacytynib w obu chorobach lub tofacytynib, filgotynib i ozanimod we WZJG.
Większość z wyżej wymienionych leków nie jest zarejestrowana u dzieci z NZJ – wyjątkiem jest ustekinumab u dzieci ważących > 40 kg oraz etrasimod u młodzieży z WZJG od 16 r.ż. (wg Europejskiej Agencji Medycznej). Niektóre z wymienionych leków są zarejestrowane u dzieci > 12 lub > 6 r.ż. w mniejszych dawkach do leczenia innych chorób (atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, innych postaci zapaleń stawów) co jednak nie otwiera ścieżki dla dzieci z NZJ. Należy jasno powiedzieć, iż większość dzieci nie będzie potrzebowała tych leków. Z drugiej strony brak rejestracji nie jest równoznaczny z brakiem wiedzy na temat ich skuteczności i bezpieczeństwa. Z całą pewnością wiemy o nich, zwłaszcza w kontekście powikłań długoterminowych, znacznie mniej niż o starszych lekach, jednak badania kliniczne z pacjentami pediatrycznymi z wykorzystaniem wielu z tych substancji toczą się lub są już opublikowane.
W sytuacji, w której pacjent stracił możliwość leczenia łatwiej dostępnymi lekami lub jeżeli z jakiegoś powodu, na przykład ze współwystępowania ciężkiego WZJG i ciężkiego atopowego zapalenia skóry lub stawów konkretny pacjent odniesie szczególną korzyść z wyboru jednego z nowszych leków, wówczas ośrodek może wystąpić do NFZ o zgodę na leczenie indywidualne: danego pacjenta, danym lekiem, w konkretnej dawce i w konkretnym szpitalu. Uzyskanie takiej zgody trwa, wymaga zgody dyrektora szpitala, konsultanta wojewódzkiego lub krajowego do spraw danej dziedziny (tu gastroenterologii dziecięcej) i akceptacji NFZ, który na wydanie decyzji ma do 4 tygodni. Po uzyskaniu zgody apteka szpitalna zamawia preparat dla konkretnego chorego. Prowadzenie takiej terapii wymaga oceny jej skuteczności u poddanego terapii pacjenta i jej odnawiania – czyli przechodzenia przez całą procedurę co 90 dni.
Pierwszym warunkiem do rozpoczęcia RDTL jest ocena przez specjalistę bilansu ryzyka i korzyści dla konkretnej osoby. Koszty leczenia (w zależności od preparatu od kilku do kilkunastu lub choćby kilkudziesięciu tysięcy zł za dawkę) ponoszone są przez szpital, a NFZ zwraca je później. Pomimo trudności tej procedury wszystkie oddziały, które prowadzą leczenie biologiczne korzystają z tej ścieżki.
- Leczenie pozaprogramowe ≥ 6 r.ż.
W związku z opisanymi lukami w programach lekowych, w przypadku innych wskazań medycznych do leczenia biologicznego oddział gastroenterologii dzieci może podjąć decyzję o leczeniu poza programem, nie korzystając z celowanej ścieżki finansowania leków. W żargonie lekarskim nazywa się to ”leczeniem z grupy JGP” (JGP – jednorodna grupa pacjentów). Nie każdy oddział, choćby specjalistyczny, decyduje się na prowadzenie takiego leczenia. Inne robią to rzadko. Dlatego należy rozmawiać z ośrodkiem o dostępnych możliwościach. Mankamentem „leczenia JGP” dla pacjenta jest brak ,,gwarancji” ciągłości leczenia po osiągnięciu 18. r.ż. i wysokie ryzyko jego przerwania.
- Leczenie „eksperckie”
Nie ma takiej formalnej ścieżki jak leczenie eksperckie, można jednak tak nazwać przypadki, kiedy zaawansowane leki włącza się u dzieci < 6 r.ż. lub kiedy pacjenta kwalifikuje się do jednoczesnego leczenia dwoma lekami zaawansowanymi (biologicznymi lub nowymi drobnocząsteczkowymi). Takie leczenie wymaga wiedzy eksperckiej, nie tylko o skuteczności leków, ale również o ryzykach związanych z ich stosowaniem. Podejmowane jest po konsyliarnej decyzji specjalistów i ekspertów w danej dziedzinie. Wiedza na temat takiego leczenia jest rozwijana, nie ma jednak jeszcze na ten temat żadnych formalnych wytycznych postępowania, a dane dotyczące długoterminowego profilu bezpieczeństwa są ograniczone. Potrzeba takiego leczenia dotyczy pojedynczych dzieci w Polsce.
Podsumowanie
Istnieje kilka ścieżek dostępu dzieci do leków zaawansowanych w NZJ. Najprostszym z nich jest Program Lekowy, który, choć stale aktualizowany, nie w pełni odzwierciedla wytyczne międzynarodowe. W krótko- i długoterminowym planowaniu postępowania należy przede wszystkim uzyskiwać informacje od ośrodka prowadzącego.
Dr n. med. Anna Buczyńska, gastroenterolog dziecięcy i pediatra, Oddział Gastroenterologii i Pediatrii Górnośląskiego Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach
Bibliografia
- Birimberg-Schwartz L, Zucker DM, Akriv A, et al.; Pediatric IBD Porto group of ESPGHAN. Development and Validation of Diagnostic Criteria for IBD Subtypes Including IBD-unclassified in Children: a Multicentre Study From the Pediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Crohns Colitis. 2017 Sep 1;11(9):1078-1084.
- van Rheenen PF, Aloi M, Assa A,et al. The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. J Crohns Colitis. 2021 Feb 1;15(2)
- Wine E, Aloi M, Van Biervliet S, et al Management of paediatric ulcerative colitis, part 1: Ambulatory care-An updated evidence-based consensus guideline from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition and the European Crohn’s and Colitis Organisation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2025 Sep;81(3):765-815.
- Assa A, Aloi M, Van Biervliet S, et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 2: Acute severe colitis-An updated evidence-based consensus guideline from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition and the European Crohn’s and Colitis Organization. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2025 Sep;81(3):816-851.
