Cząsteczka, znana na razie jako YM81, może załagodzić uszkodzenie wątroby, spowodowane przez zbyt duże dawki powszechnie stosowanego acetaminofenu (paracetamolu), a być może pomóc także chorym na sepsę, dnę moczanową czy zapalenie stawów - poinformowano podczas odbywającego się w Waszyngtonie zjazdu American Chemical Society.
Niebezpieczny w dużych dawkach
Acetaminofen, lepiej znany jako paracetamol, jest jednym z najpopularniejszych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Wchodzi w skład setek różnych preparatów, dostępnych bez recepty nie tylko w aptekach. O ile przyjmowanie go w zalecanych dawkach jest bezpieczne, to przedawkowanie może doprowadzić do groźnej dla życia niewydolności wątroby. Do przedawkowania może doprowadzić na przykład jednoczesne przyjmowanie kilku zawierających acetaminofen preparatów o różnych nazwach handlowych czy przyjmowanie leku w niewłaściwej dawce i/lub za często. Zdarzają się także zatrucia przypadkowo przyjętym lekiem (głównie u dzieci).
Przedawkowanie paracetamolu to główna przyczyna ostrego uszkodzenia wątroby w Stanach Zjednoczonych. Jest szczególnie niebezpieczne w przypadku małych dzieci, osób w podeszłym wieku, pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby i przewlekłą chorobą alkoholową. Maksymalna jednorazowa dawka paracetamolu dla osób dorosłych wynosi 500–1000 mg, dobowa w leczeniu doraźnym – 4000 mg, a przy leczeniu długotrwałym – 2600 mg. Odstępy między dawkami nie mogą być krótsze niż 4 do 6 godzin, nie należy też łączyć paracetamolu z alkoholem (dlatego nie nadaje się on do leczenia kaca). W przypadku dzieci dobowa dawka paracetamolu nie powinna przekraczać 60-75 mg na każdy kilogram masy ciała.
Po zażyciu zalecanej dawki acetaminofenu, wątroba przekształca niewielki jego procent w toksyczną cząsteczkę zwaną N-acetylo-p-benzochinoiminą (NAPQI). zwykle wątroba może szybko metabolizować NAPQI do postaci nietoksycznej. Jednak przy zbyt dużej dawce acetaminofenu NAPQI kumuluje się i powoduje nieodwracalne uszkodzenie komórek, prowadzące do uszkodzenia wątroby lub śmierci.
Tylko 8 godzin
Obecnie jedynym dostępnym lekiem skutecznym przy zatruciu paracetamolem jest N-acetylocysteina, która musi zostać podana w ciągu ośmiu godzin od przedawkowania. jeżeli to nie pomoże, konieczny jest przeszczep wątroby (zatrucie paracetamolem jest drugą najczęstszą przyczyną przeszczepu wątroby na świecie).
Teraz naukowcy z Virginia Commonwealth University (USA) sugerują, iż nowa cząsteczka może potencjalnie leczyć uszkodzenie wątroby wywołane acetaminofenem (AILI) i inne stany zapalne. Przeprowadzili badanie na małej skali na myszach i odkryli, iż nowy związek zmniejszał stan zapalny wątroby wywołany przez AILI i zapobiegał uszkodzeniom wątroby.
Aby opracować nowatorskie metody leczenia stanów zapalnych, takich jak AILI i chorób neurodegeneracyjnych, Jannatun Nayem Namme, studentka studiów podyplomowych i jej współpracownicy z Virginia Commonwealth University skupili się na małych cząsteczkach, które zmniejszają aktywność białek wywołujących stan zapalny, znanych jako inflamasomy. Inflamasomy biorą również udział w piroptozie, rodzaju śmierci komórkowej związanej z AILI. Podczas opracowywania inhibitorów inflamasomu naukowcy zauważyli, iż niektóre z opracowanych przez nich związków mogą blokować specyficzne białko zapalne zwane gasderminą D (GSDMD). GSDMD bierze udział w piroptozie.
Cząsteczka YM81
Namme i zespół zsyntetyzowali kilka różnych związków hamujących GSDMD i przetestowali ich zdolność do wiązania się z GSDMD. Odkryli, iż jedna mała cząsteczka, którą oznaczyli jako YM81, selektywnie wiąże się z GSDMD i hamuje inicjację piroptozy pod wpływem GMSD.
Następnie naukowcy podali YM81 pięciu myszom z AILI i porównali wyniki z wynikami 10 myszy, którym podano placebo. Monitorowali stopień uszkodzenia wątroby u zwierząt 17 godzin po przedawkowaniu acetaminofenu. W porównaniu z grupą placebo, myszy leczone YM81 miały istotnie niższy poziom transaminazy alaninowej i asparaginianowej, dwóch biomarkerów uszkodzenia wątroby. Wyniki te wskazują, iż leczenie YM81 pomogło zmniejszyć stan zapalny wątroby poprzez hamowanie GSDMD. Jak podkreślił Shijun Zhang, główny badacz, YM81 jest na wczesnym etapie rozwoju leku.
- W przyszłości skupimy się na optymalizacji YM81, aby zwiększyć jego skuteczność, bezpieczeństwo i stabilność, a także zbadać potencjał terapeutyczny na kolejnych modelach zwierzęcych - zapowiedział.
Namme dodała, iż inhibitory GSDMD, takie jak YM81, mają potencjał także w leczeniu innych stanów zapalnych.
- GSDMD to powszechnie występujące białko, zaangażowane w wiele chorób zapalnych i neurodegeneracyjnych, takich jak zapalenie stawów, sepsa i dna moczanowa. Ukierunkowanie leczenia na GSDMD może stanowić strategię terapeutyczną w celu zmniejszenia stanu zapalnego i uszkodzeń spowodowanych wieloma chorobami i przyczynami – podkreśliła Namme.
