Pacjenci z HCC często są diagnozowani w stadium zaawansowanym, kiedy to decyzje dotyczące leczenia systemowego są kluczowe. Opcje lecznicze, takie jak zabieg chirurgiczny (w tym resekcja i przeszczep wątroby) oraz niektóre terapie lokoregionalne (LRT), takie jak ablacja, są zarezerwowane dla wczesnego stadium choroby, a inne LRT, takie jak chemoembolizacja przeztętnicza (TACE), radioembolizacja przeztętnicza (TARE) i leczenie systemowe, mają zastosowanie w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Tradycyjna chemioterapia cytotoksyczna i terapia hormonalna okazały się nieskuteczne w HCC. Do 2007 r., kiedy sorafenib, inhibitor wielu kinaz, został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu nieoperacyjnego HCC, nie było zatwierdzonej terapii systemowej. Sorafenib pozostał jedyną opcją systemową przez prawie dekadę. Jednak w ostatnich latach pojawiło się wiele nowych opcji terapeutycznych, w tym terapie ukierunkowane molekularnie i immunoterapia, które okazały się obiecujące w przypadku raka wątrobowokomórkowego.
W związku z tym niezbędne stało się dokonanie krytycznej oceny istniejących danych i opracowanie wytycznych opartych na dowodach naukowych. Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (AGA) utworzyło multidyscyplinarną grupę w celu opracowania zaleceń terapeutycznych w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym. Zespół dokonał przeglądu dowodów dla następujących leków zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA):
1. terapie pierwszego rzutu: bewacyzumab + atezolizumab, sorafenib i lenwatynib;
2. terapie drugiego rzutu: kabozantynib, pembrolizumab, ramucirumab i regorafenib;
3. inne leki: bewacyzumab, niwolumab i niwolumab + ipilimumab.
Leczenie pierwszego rzutu raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z zachowaną czynnością wątroby.
1. U pacjentów z HCC z zachowaną czynnością wątroby niekwalifikujących się do LRT/resekcji lub z przerzutami, AGA sugeruje atezolizumab z bewacyzumabem zamiast sorafenibu. Ponieważ krwawienie z przewodu pokarmowego jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, przed rozpoczęciem terapii pacjenci powinni być poddani ocenie endoskopowej i leczeniu żylaków przełyku.
Atezolizumab może nie być odpowiedni u pacjentów z wcześniejszymi chorobami autoimmunologicznymi, allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych lub narządu, idiopatycznym zwłóknieniem płuc lub zapaleniem płuc oraz współistniejącym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B i C.
2. U pacjentów z HCC z zachowaną czynnością wątroby, niekwalifikujących się do LRT/resekcji lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia atezolizumabem z bewacyzumabem, AGA sugeruje, iż leczenie lenwatynibem albo sorafenibem jest lepsze niż brak leczenia systemowego.
Lenwatynib nie był badany u osób z naciekiem żyły wrotnej.
Leczenie drugiego rzutu u pacjentów z progresją choroby lub nietolerancją terapii systemowej pierwszego rzutu.
U pacjentów, u których leczenie systemowe pierwszego rzutu nie powiodło się, ale przez cały czas mają zachowaną czynność wątroby, można rozważyć kilka opcji terapeutycznych. Należy zauważyć, iż większość badań przeprowadzono u chorych, u których wystąpiła progresja choroby lub nietolerancja po zastosowaniu sorafenibu, a nie lenwatynibu lub atezolizumabu z bewacyzumabem. W chwili obecnej nie ma badań porównawczych wśród zatwierdzonych leków drugiej linii, które mogłyby ułatwić podejmowanie decyzji dotyczących leczenia drugiej linii. Poniżej przedstawiono opcje terapeutyczne.
1. U pacjentów z HCC z zachowaną czynnością wątroby niekwalifikujących się do LRT/resekcji lub z przerzutami, u których doszło do progresji choroby po podaniu sorafenibu, AGA sugeruje zastosowanie kabozantynibu.
Nie ma badań oceniających skuteczność kabozantynibu jako terapii drugiego rzutu u osób z progresją choroby po zastosowaniu atezolizumabu z bewacyzumabem lub lenwatynibu.
2. U pacjentów, u których doszło do progresji choroby po podaniu sorafenibu, AGA sugeruje stosowanie pembrolizumabu.
Pembrolizumab może nie być odpowiedni jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie lekiem ukierunkowanym na receptor programowanej śmierci komórki (np. atezolizumab lub niwolumab) lub u pacjentów, którzy nie tolerowali immunoterapii z powodu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.
3. U pacjentów z HCC z zachowaną czynnością wątroby i stężeniem a-fetoproteiny (AFP) >400 ng/ml, u których doszło do progresji choroby po podaniu sorafenibu, AGA sugeruje stosowanie ramucyrumabu.
Pacjenci powinni być poddani ocenie endoskopowej i leczeniu żylaków przełyku przed podaniem ramucyrumabu.
4. U pacjentów z HCC z zachowaną czynnością wątroby niekwalifikujących się do LRT/resekcji lub z przerzutami, u których doszło do progresji choroby po podaniu sorafenibu, AGA sugeruje stosowanie regorafenibu.
Regorafinib może nie być odpowiedni u osób z wcześniejszą nietolerancją lub toksycznością sorafenibu.
5. Dodatkowe opcje terapeutyczne drugiej linii obejmują niwolumab w połączeniu z ipilimumabem.
Terapia systemowa raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
1. U pacjentów z HCC z upośledzoną czynnością wątroby, niekwalifikujących się do LRT/resekcji lub z przerzutami, AGA odradza rutynowe stosowanie sorafenibu.
Terapia systemowa raka wątrobowokomórkowego jako terapia uzupełniająca.
Oprócz oceny terapii systemowej zaawansowanego HCC zbadano również skuteczność w leczeniu jednoczasowym, uzupełniającym lub neoadjuwantowym z innymi metodami, w tym chirurgią i terapią lokoregionalną.
1. U pacjentów z HCC poddawanych radykalnej resekcji chirurgicznej, AGA sugeruje, aby nie stosować uzupełniającej terapii sorafenibem.
2. U pacjentów z HCC poddawanych radykalnej ablacji miejscowej, AGA sugeruje, aby nie stosować uzupełniającej terapii sorafenibem.
3. U pacjentów z HCC poddawanych TACE, AGA sugeruje, aby nie stosować uzupełniającej terapii sorafenibem.
4. U pacjentów z HCC poddawanych TACE, AGA sugeruje, aby nie stosować adjuwantowej terapii bewacyzumabem.
Pojawienie się wielu nowych zatwierdzonych przez FDA terapii systemowych w HCC daje nową nadzieję pacjentom z zaawansowaną chorobą, którzy nie kwalifikują się do leczenia, takiego jak resekcja wątroby, przeszczep i ablacja lokoregionalna, a także terapii lokoregionalnych, takich jak TACE i TARE.
Opracowano na podstawie: Grace L. Su et all. „AGA Clinical Practice Guideline on Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma”, Gastroenterology 2022;162:920–934.
Opracowanie: dr n. med. Bartosz Spławski
