Biotechnolodzy nauczyli się wykorzystywać bakteriofagi, czyli wirusy atakujące bakterie do tego, żeby niszczyły komórki nowotworowe z chirurgiczną precyzją. Są w stanie pomagać w diagnostyce, a ich czułość bywa nawet tysiąckrotnie większa niż tradycyjnych metod. Tkwi w nich też przyszłość terapii genowych.
O tym, jakie możliwości w leczeniu chorób onkologicznych mają bakteriofagi, mówi prof. dr hab. Alicja Węgrzyn, dyrektor Centrum Terapii Fagowych Uniwersytetu Gdańskiego.
Bakteriofagi to przecież wirusy atakujące bakterie. Jak to się dzieje, iż mają cokolwiek wspólnego z rakiem?
Na pierwszy rzut oka rzeczywiście wydaje się, iż to zupełnie inne światy. Bakteriofagi infekują bakterie, a nowotwory są naszymi komórkami, które namnażają się w sposób niekontrolowany.
Biotechnologia potrafi czynić cuda. Nauczyliśmy się wykorzystywać te wirusy jako niezwykle precyzyjne narzędzia – po to, żeby bezpośrednio niszczyły komórki rakowe oraz dodatkowo pomagały nam w ich wykrywaniu, diagnozowaniu, a w przyszłości także w leczeniu. Fagi stają się platformami, na których możemy budować rozwiązania wcześniej zarezerwowane wyłącznie dla nanotechnologii.
Zacznijmy więc od diagnostyki. Jak bakteriofagi mogą „zobaczyć” nowotwór?
Klucz tkwi w ich powierzchni. Bakteriofag, np. popularny M13, ma otoczkę złożoną z białek. Dzięki manipulacjom genetycznym możemy sprawić, aby na tej otoczce pojawiły się określone cząsteczki – białka, przeciwciała, znaczniki fluorescencyjne. Tak zmodyfikowany fag potrafi „rozpoznać” białka charakterystyczne dla komórek rakowych i związać się z nimi.
To metoda, znana jako phage display, za którą w 2018 roku przyznano Nagrodę Nobla. Dzięki niej możemy wykrywać mutacje i podtypy nowotworów z niezwykłą dokładnością. Czułość takich systemów bywa nawet tysiąckrotnie większa niż tradycyjnych metod. Problemem pozostaje na razie koszt i konieczność używania specjalistycznego sprzętu, ale to – jak zawsze w nauce – kwestia czasu i skali produkcji.
Czyli bakteriofagi można traktować jak miniaturowe sondy diagnostyczne. A czy mogą również leczyć?
Tak, choć pośrednio. Od kilku lat coraz więcej wiemy o wpływie mikrobiomu – czyli zestawu bakterii zamieszkujących nasz organizm – na powstawanie i rozwój nowotworów. W obrębie guza żyją całe społeczności bakterii; niektóre z nich pomagają nowotworowi się rozwijać, inne wręcz przeciwnie – mogą go hamować. I właśnie tutaj bakteriofagi wkraczają do akcji.
Potrafią selektywnie eliminować tylko te bakterie, które „wspierają” raka, nie niszcząc przy tym bakterii pożytecznych. To zupełnie inna filozofia niż w przypadku antybiotyków, które działają jak młot pneumatyczny – niszczą wszystko, co napotkają. Bakteriofagi działają z chirurgiczną precyzją.
Czyli można nimi w pewnym sensie „porządkować” środowisko guza?
Dokładnie. W guzach jelita czy jamy ustnej często występują bakterie kancerogenne, które podtrzymują proces nowotworzenia. Kiedy zastosujemy odpowiednie bakteriofagi, mikrobiom się zmienia: bakterie szkodliwe znikają, a ich miejsce zajmują te korzystne. To wpływa na ograniczenie wzrostu guza i zmniejsza ryzyko przerzutów.
W doświadczeniach na zwierzętach obserwowano, iż po podaniu fagów ich stan się poprawiał, a same nowotwory ograniczały się i nie przerzutowały. To naprawdę daje nadzieję, iż modulacja mikrobiomu z pomocą fagów stanie się jednym z elementów terapii wspomagających leczenie raka.
Wspominała pani też o szczepionkach opartych na bakteriofagach. To brzmi jak scenariusz z filmu science fiction.
A jednak to nie fantastyka, ale bardzo realny kierunek badań! Bakteriofagi mogą być szczepionkami przeciwnowotworowymi. Na ich powierzchni można prezentować fragmenty białek występujących na komórkach nowotworowych. Dzięki temu układ odpornościowy uczy się je rozpoznawać i niszczyć.
Na przykład w przypadku raka piersi z nadekspresją receptora HER2 udało się zaprezentować fragmenty tego białka na powierzchni bakteriofaga. Tak powstała szczepionka, która w badaniach przedklinicznych skutecznie pobudzała odporność organizmu do walki z nowotworem. To wciąż etap badań, ale potencjał jest ogromny – nie tylko terapeutyczny, ale także profilaktyczny.
Czyli takie szczepionki mogłyby w przyszłości chronić przed nowotworami?
Tak. Podobnie jak szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) chronią przed rakiem szyjki macicy, szczepionki oparte na bakteriofagach mogłyby chronić przed innymi typami nowotworów. Dodatkowo są one łatwe do modyfikacji – można je dostosować do indywidualnych cech guza pacjenta.
A co z wpływem bakteriofagów na sam układ immunologiczny?
To jeden z najciekawszych aspektów badań. Okazuje się, że bakteriofagi potrafią modulować odpowiedź immunologiczną. Działają przeciwzapalnie – po ich podaniu organizm zwiększa produkcję interleukiny 10, która „uspokaja” nadaktywny układ odpornościowy.
W naszym laboratorium w Gdańsku pokazaliśmy, iż niektóre białka z kapsydu bakteriofaga potrafią niemal całkowicie wygasić silną reakcję zapalną wywołaną bakteryjnym DNA. To oznacza, iż można by je wykorzystać do terapii chorób autoimmunologicznych, które dziś potrafią uprzykrzyć życie tysiącom pacjentów.
Czy bakteriofagi mogą też dostarczać leki bezpośrednio do guza?
Tak, to właśnie najbardziej widowiskowe zastosowanie. Dzięki metodzie phage display możemy do faga „przyczepić” cząsteczki leków lub przeciwciał, które rozpoznają konkretne komórki nowotworowe. Gdy taki fag trafi do guza, działa jak koń trojański – dostarcza lek dokładnie tam, gdzie jest potrzebny, nie uszkadzając tkanek zdrowych. To kierunek terapii celowanych, a w przyszłości spersonalizowanych.
Można iść jeszcze dalej – użyć bakteriofagów do naprawy genów w komórkach nowotworowych?
Można, i naukowcy już nad tym pracują. Klasyczne terapie genowe wykorzystują wirusy eukariotyczne, np. adenowirusy, które mają ograniczoną „pojemność” kapsydu, o ile chodzi o przenoszenie obcego DNA – można do nich „zapakować” tylko niewielki fragment DNA.
Tymczasem bakteriofagi są znacznie bardziej elastyczne. Możemy tworzyć również tzw. cząsteczki hybrydowe, które łączą elementy fagowe i wirusów eukariotycznych. Takie wektory mogą przenosić więcej materiału genetycznego i są znacznie bezpieczniejsze – nie wywołują silnej reakcji odpornościowej. To właśnie może być przyszłość terapii genowych – bezpieczniejsza i skuteczniejsza niż obecne metody.
Na jakim etapie są w tej chwili te badania? Czy coś z tego może niedługo trafić do klinik?
Jesteśmy coraz bliżej. Część projektów znajduje się w pierwszej i drugiej fazie badań klinicznych. W Centrum Terapii Fagowych w Gdańsku prowadzimy bardzo zaawansowane prace nad wpływem fagów na układ odpornościowy i mikrobiom. Wyniki są naprawdę obiecujące.
Problemem są niestety finanse. Kiedyś byłam opiekunem wielu studentów – tak wielu, iż byli zmuszani do pracy na zmiany – od godziny 8 rano na przykład do 15, a potem kolejni do godziny 21. Teraz Narodowe Centrum Nauki ma bardzo kilka środków i mogę być kierownikiem tylko dwóch grantów, a w związku z tym mam zdecydowanie mniejszą liczbę doktorantów, więc możemy zrobić dużo mniej.
