Z wiekiem pojawiają się nowotwory, choroby układu krążenia i neurodegeneracyjne. Infekcje i choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatyzm, stają się coraz częstsze. Dzieje się tak dlatego, iż układ odpornościowy również się starzeje. W przypadku chorób autoimmunologicznych starzenie się następuje szczególnie szybko.
– Występuje zjawisko przedwczesnego starzenia się układu odpornościowego. W wieku 50 lat proces starzenia się układu odpornościowego nabiera tempa – wyjaśniła dr Cornelia Weyand, dyrektor Centrum Medycyny Translacyjnej na Uniwersytecie Stanforda w Stanford w Kalifornii podczas Kongresu Reumatologicznego 2023 w Lipsku w Niemczech. U zdrowego człowieka układ odpornościowy zaczyna się starzeć w wieku 20 lat. Od tego momentu grasica, która osiąga szczyt swojego funkcjonowania w wieku 14–15 lat, odgrywa coraz mniejszą rolę.
– Dobre jest to, iż komórki T i B starzeją się razem, ale wszystkie nieco inaczej, każdy system komórkowy osobno – stwierdził dr med. Thomas Dörner, kierujący konsultacjami w zakresie hemostazy klinicznej w szpitalach uniwersyteckich Charité w Berlinie.
To potencjalnie wyjaśnia również zwiększony rozwój autoprzeciwciał u osób starszych oraz związek chorób wirusowych i autoimmunologicznych. Oznacza to, iż komórki B związane z wiekiem rozwijają się częściej, na przykład w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), twardziny skóry i tocznia rumieniowatego układowego. – Istnieją wiarygodne dane, które pokazują, iż pojawiają się one poprzez infekcje i iż specjalizują się w tworzeniu autoprzeciwciał – powiedziała o komórkach B związanych z wiekiem dr Weyand.
Pod wpływem genetycznych sygnałów stop-and-go skład populacji limfocytów T również zmienia się w ciągu naszego życia. Staje się ona mniej różnorodna. Komórki pomocnicze T są mniej powszechne, w wyniku czego coraz częściej występują terminalnie zróżnicowane efektorowe komórki T pamięci. Zdaniem dr Weyand na tym polega problem. – Te komórki to nie tylko leniwe, stare komórki. Niestety są one również złośliwe. Zarówno w systemach komórek T, jak i B widzimy, iż z wiekiem stają się one coraz bardziej indywidualnie zróżnicowane i nie działają precyzyjnie ani dobrze – dodała.
Natomiast komórki szpikowe są mniej aktywne w starszym wieku ze względu na fagocytozę i prezentację antygenu oraz ulegają większej liczbie mutacji. Są one częściej uwalniane ze szpiku kostnego, wytwarzają więcej cytokin i zasadniczo przyczyniają się do starzenia się w wyniku zapalenia.
W swoich badaniach komórkowych i mikrobiologicznych dr Weyand poświęciła wiele czasu w poznawanie przyczyn przedwczesnego starzenia się limfocytów T u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Kluczem była mikrobiologia komórkowa. – Dowiedzieliśmy się, jak proces starzenia się limfocytów T przekłada się na metaboliczne przeprogramowanie limfocytów T – jak silny i ochronny limfocyt T przekształca się w limfocyt T wywołujący chorobę – powiedziała.
U podstaw przedwczesnego starzenia się limfocytów T w RZS znajdują się zaburzenia funkcji mitochondriów oraz niedostateczna komunikacja mitochondriów z lizosomami i siateczką śródplazmatyczną.
Komórki T pacjentów z RZS (komórki T RA) zawierają mniej MRE11A w porównaniu z komórkami zdrowych osób. Jest to nukleaza umożliwiająca naprawę pęknięć w DNA. jeżeli MRE11A jest hamowany, starzejące się komórki T gromadzą się i tworzą cytokiny prozapalne, takie jak IL-B, IL-6 i TNF. – To jest trio, którym my, reumatolodzy, zawsze jesteśmy zaniepokojeni – podsumowała ekspertka.
Ponieważ naprawa mitochondrialnego DNA jest niezbędna do utrzymania sprawności mitochondriów, komórkowe źródła energii u pacjentów z RZS nie są w stanie zapewnić tyle energii w postaci adenozynotrójfosforanu co u zdrowych osób. – Metabolicznie nie są oni zbyt sprawni – oceniła dr Weyand.
W rzeczywistości wszystkie szlaki metaboliczne w komórkach T są zredukowane. – Niestety, w miarę starzenia się mitochondrium, jego DNA przedostaje się do cytozolu. Komórki tego nie lubią – wyjaśniła. Dzieje się tak, ponieważ DNA aktywuje inflamasomy w cytozolu poprzez kaspazę-1. Proces ten powoduje wysoce zapalną śmierć komórek – piroptozę. Następnie nie ma śladu komórek w tkance. – Tkanka maziowa pacjentów z RZS jest cmentarzyskiem umierających komórek T – dodała specjalistka.
W lizosomach, w „jelicie” komórek, pojawiają się problemy, ponieważ pacjenci z RZS nie mogą już aktywować enzymu kinazy białkowej aktywowanej monofosforanem adenozyny. Nie otrzymuje ona „ogona lipidowego”, którego potrzebuje, aby zająć swoją pozycję jako sensor energii na błonie lizosomalnej. W rezultacie jego antagonista, mTOR – oba zwykle kontrolują się nawzajem – zyskuje przewagę. Według dr Weyand „mTOR urządza imprezę”. Aktywizuje i stresuje komórki.
Dodatkowe zmiany dotyczą retikulum endoplazmatycznego (ER). – W tym miejscu syntetyzuje się wszystkie białka, aby mogły migrować z wnętrza komórki na zewnątrz lub do błony komórkowej. W porównaniu ze zdrowymi komórkami T, komórki T RA mają około 50 proc. więcej ER. – Im mniej pracują mitochondria, tym większy jest ER. Robi się naprawdę trudna sytuacja – oceniła.
Mitochondria komunikują się z ER poprzez asparaginian, szczawiooctan i jabłczan. W ten sposób kontrolują swój rozmiar. Pojawiają się komórki T RA prawdopodobnie z powodu niedoboru asparaginianu, bowiem w modelach zwierzęcych aminokwasy miały działanie przeciwzapalne.
Podczas sekwencjonowania mRNA związanego z ER dr Weyand i jej współpracownicy natknęli się na elementy składowe TNF. – Istnieje ponad trzy razy więcej mRNA niż TNF. Przekształca ono te komórki T w superproducentów TNF. Nic dziwnego, iż tego rodzaju komórki mają działanie prozapalne – tworzą dokładnie cytokinę prozapalną – powiedziała reumatolog.
Podczas gdy zmniejszone tworzenie naiwnych komórek T można przypisać regresji grasicy, naiwne komórki B są konsekwencją związanego z wiekiem, tłuszczowego zwyrodnienia szpiku kostnego. Wpływ czynnika martwicy nowotworu pochodzącego z adipocytów TNF-α powoduje również, iż w szpiku kostnym komórki B rozwijają się coraz słabiej i wolniej.
– W wyniku tego procesu przedimmunologiczny zakres komórek B zmniejsza się i staje się mniej zdrowy niż u młodej osoby. Na obrzeżach zidentyfikowaliśmy proces, który nazywamy starzeniem zapalnym, w którym dominującą rolę odgrywają cytokiny: interferon-γ, interleukina IL-10 i IL-17. Zmienia to również pierwotną i wtórną odpowiedź immunologiczną – stwierdził dr med. Dörner. Tutaj zmniejszenie stymulacji poprzez receptor komórek B przez starzenie się limfocytów T robi różnicę. Wraz z wiekiem układ odpornościowy ulega całkowitej restrukturyzacji. – Odporność ochronna zanika i pojawia się niższa odporność ogólna – wyjaśniła dr Weyand. Rany goją się słabiej, zmniejsza się działanie ochronne przed infekcjami, a przede wszystkim nowotworami, a także odpowiedź immunologiczna na szczepienia.
Zwiększona częstość występowania chorób neurodegeneracyjnych, sercowo-naczyniowych i autoimmunologicznych nie wynika z utraty funkcji, ale raczej z nowo uzyskanych, niepożądanych funkcji. Są one związane ze zmianami zapalnymi. Stąd termin „starzenie zapalne”. W przypadku limfocytów B funkcjonalne centra rozrodcze w narządach limfatycznych i przeciwciał ochronnych stają się rzadsze, a komórki B związane z wiekiem gromadzą się. Jak podkreślił Dörner, komórki te nie podlegają kontroli receptora komórek B i są niezależne od cytokiny BAFF (czynnik aktywujący komórki B). Zamiast tego reagują na sygnały wysyłane z receptorów Toll-podobnych 7 i 9.
Opracowanie: Marek Meissner
