Rozmowa z lek. Jakubem Gołackim i dr n. med. Moniką Lenart-Lipińską z Kliniki Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Jeszcze niedawno leki stosowane w leczeniu otyłości nie
były tak popularne – były nieskuteczne, a ich profil bezpieczeństwa często
prowadził do usunięcia produktu z rynku. Co się zmieniło? Dlaczego obecnie
stosowane leki są skuteczne?
Jakub Gołacki: Odpowiadając najprościej, jednym zdaniem: aktualnie
stosowane leki wreszcie działają dokładnie tam, gdzie tkwi sedno patogenezy
choroby otyłościowej – wbrew powszechnym przekonaniom główny mechanizm
działania tych leków nie polega na tłumieniu głodu. Ale zanim przejdziemy do
szczegółów, proponuję analogię do gorączki. W czasie infekcji prostaglandyny
prozapalne przestawiają termostat organizmu na wyższą temperaturę. Organizm
zaczyna bronić tego nowego ustawienia, więc dąży do nadprodukcji ciepła: uruchamia
termogenezę drżeniową, zwęża naczynia skórne, wywołuje uczucie zimna
zachęcające do pozostania pod kocem. W takiej sytuacji możemy działać na trzy
sposoby. Po pierwsze, możemy potraktować gorączkę jako nadmiar biomarkera
zwanego temperaturą i dzięki zimnych okładów wprowadzić deficyt
temperaturowy. Choć chwilowo skuteczne, okłady nie wpływają na termostat, więc
organizm broni podwyższonego zakresu i natychmiast uruchamia procesy
kompensacyjne, wracając temperatury z wyższego nastawienia. Drugi sposób to
leki przeciwgorączkowe, np. paracetamol lub ibuprofen, które zmniejszają
produkcję prostaglandyn i przestawiają termostat na niższą wartość. Organizm
uruchamia wtedy procesy kompensacyjne, które ochłodzą ciało: nasilone pocenie,
rozkurcz naczyń krwionośnych w skórze czy stymulacja odczucia ciepła, by
zachęcić do zdjęcia swetra. Kiedy tylko leki przeciwgorączkowe przestaną
działać, termostat wraca do wyższego ustawienia – wszak przyczyna gorączki,
czyli infekcja, nie ustąpiła. I tu pojawia się trzecia opcja: przyczynowe
wyleczenie infekcji, np. penicylina w anginie paciorkowcowej. Eliminując źródło
produkcji prostaglandyn, trwale przywracamy termostat do prawidłowego
ustawienia i organizm nie musi już bronić błędnie ustawionego zakresu.
Zakładam, iż słyszane i powtarzane od lat „musisz mniej jeść i więcej się
ruszać” działa analogicznie do zimnych okładów?
J.G.: Tak. Deficyt kaloryczny uzyskany poprzez dietę rzeczywiście
spowoduje redukcję masy ciała – to wynika z podstawowych praw fizyki. Organizm
jest jednak ewolucyjnie przygotowany do okresów głodu i uruchamia biologiczny
alarm – adaptacje metaboliczne [1]: metabolizm spowalnia bardziej, niż
wynikałoby to z redukcji masy ciała; rośnie stężenie greliny – głównego hormonu
głodu; spada stężenie leptyny i inkretyn – mózg nie otrzymuje informacji o
sytości pomimo spożywania posiłków; spada energia i motywacja – zaczynają
dominować zmęczenie, senność i rozdrażnienie; organizm ogranicza spontaniczną
aktywność – choćby drobne, nieświadome wybory, takie jak winda zamiast schodów,
stają się automatyczne.
Zresztą podobnie do diety działa najstarszy, dostępny wciąż lek zarejestrowany
do kontroli masy ciała – orlistat, który zmniejsza przyswajalność kalorii z
tłuszczów. Ośrodki regulacji masy ciała jednak nie pozostają długo bierne:
efekt redukcji często jest ograniczany przez kompensacyjne modyfikacje diety
przez pacjenta, np. zwiększenie spożycia węglowodanów i płynnych kalorii. Jest
to więc przykład terapii otyłości, która nie uwzględnia uwarunkowań
patogenetycznych tej choroby, efekt z odbicia był widoczny już w badaniach
rejestracyjnych.
A co z aktywnością fizyczną? Czy wprowadzenie codziennych ćwiczeń wystarczy
do leczenia otyłości?
Monika Lenart-Lipińska: Aktywność fizyczna ma ogromną wartość
zdrowotną, pomaga osiągnąć deficyt kaloryczny i utrzymać zredukowaną masę
ciała, ale sama – bez zmiany bilansu energetycznego i/lub farmakoterapii –
zwykle daje niewielki spadek masy. U chorych z otyłością uruchamia się
adaptacja metaboliczna (spadek wydatku spoczynkowego, wzrost apetytu), która
ogranicza efekt samego wysiłku.
Zatem sekret działania w tej chwili stosowanych leków, np. inkretyn, musi leżeć
gdzieś indziej niż w deficycie kalorycznym?
J.G.: Leki inkretynowe, takie jak agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd) oraz podwójny agonista GIP i GLP-1 (tirzepatyd), obniżają broniony homeostatycznie zakres masy ciała (tzw. setpoint albo właściwie settling point). Działa to podobnie do termostatu w przypadku gorączki, tu jednak zamiast temperatury regulowane są zapasy energetyczne w postaci tkanki tłuszczowej, co widzimy klinicznie jako zmiany masy ciała. Skoro nowy zakres masy ciała, ustalony obecnością leku, jest niższy, organizm musi uruchomić procesy, które doprowadzą do redukcji masy ciała: zmniejsza się napęd do jedzenia [2]. Trwa to tak długo, aż ustali się nowa równowaga, co nazywamy fazą plateau farmakoterapii otyłości, w której mniejsza liczba spożywanych kalorii długoterminowo równoważy nowy zmniejszony wydatek energetyczny (ryc. 1) [3–5].
Czy to oznacza, iż leki po pewnym czasie przestają działać?
J.G.: Wręcz przeciwnie. Faza plateau to dowód na długoterminowe
utrzymanie działania leku. Przecież prostaglandyny nie nagrzewają organizmu
bezpośrednio, a leki z grupy NLPZ nie służą do odprowadzania ciepła. One tylko
wpływają na termostat, a funkcje wykonawcze pełnią inne układy – skóra,
mięśnie. Tak samo mechanizm działania leków inkretynowych nie polega
bezpośrednio na tłumieniu głodu. Gdyby ich punktem uchwytu było tłumienie
głodu, redukcja masy ciała zachodziłaby bez końca – tak długo, jak je stosujemy.
A leki te działają poprzez wprowadzenie tonicznej modulacji bronionego zakresu
masy ciała. Przykład: pacjent ważący 114 kg otrzymuje 5 mg tirzepatydu raz w
tygodniu. Po kilku miesiącach redukuje masę ciała do 92 kg (–22 kg, czyli ok.
19%). Dla tego pacjenta nowy broniony zakres to ok. 90–94 kg, pomiędzy którymi
oscyluje od okresów świątecznych, kiedy zbliża się do ok. 94 kg, po okresy
intensywnej jazdy na rowerze w wakacje, kiedy zniża się do ok. 90 kg. Jest to
dobrze dobrany zakres docelowy (a więc dobrze dobrana dawka leku powodującego
toniczną modulację), ponieważ powikłania otyłości weszły w tym przypadku w
remisję i możliwe było odstawienie leków np. na nadciśnienie, a do tego pacjent
zgłasza istotną poprawę wydolności i jakości życia.
Jak długo należy zatem stosować wspomniane leki? Do niedawna mówiło się, że
rok wystarczy.
J.G.: Choroba otyłościowa nie jest wyjątkiem wśród chorób
przewlekłych. Leczenie powinno trwać tak długo, jak utrzymują się czynniki
sprawcze. Nie wynika to ze słabości pacjentów czy niedostatku silnej woli, ale
z biologicznego podłoża choroby otyłościowej: dopóki utrzymują się interakcje
genów z silnie obesogennym środowiskiem, a dostęp do żywności nie jest
ograniczony, dopóty u danej osoby potrzebna będzie toniczna modulacja setpointu
w dół. Gdyby proste „wzięcie się za siebie” było skuteczne, nie mielibyśmy za
sobą pięciu dekad nieskuteczności coraz to nowszych trendów przemysłu fitness.
Dlatego obecne wytyczne coraz częściej wskazują, iż farmakoterapia otyłości
powinna być procesem wieloletnim, a u wielu pacjentów trwającym choćby do końca
życia. Dowodów naukowych mamy na to sporo. Wiadomo już, iż niezależnie od
motywacji, wysiłków pacjenta i podejmowanych prób nawrót większości
zredukowanej masy ciała jest nieuchronny w perspektywie 5 lat u niemalże
wszystkich osób, które „schudły” dzięki tradycyjnej diety bez wsparcia
farmakologicznego [6, 7]. Z drugiej strony wieloletnie badania randomizowane
pokazują, iż długotrwała farmakoterapia otyłości stałymi dawkami leków nowej
generacji pozwala na utrzymanie efektów terapeutycznych w czasie – zarówno
zredukowanej masy ciała, jak i stałej ochrony przed rozwojem powikłań otyłości,
np. progresją stanu przedcukrzycowego do cukrzycy typu 2 [8]. Proszę sobie
wyobrazić, jak za kilka lat zmniejszy się zachorowalność na cukrzycę typu 2.
M.L.L.: Otyłość jest chorobą przewlekłą o silnej tendencji do
nawrotu. Odstawienie leku najczęściej skutkuje biologicznym „odbiciem” (powrót
uczucia głodu, adaptacje hormonalne), dlatego utrzymanie efektu terapeutycznego
zwykle wymaga leczenia podtrzymującego, tak jak w nadciśnieniu czy cukrzycy.
Raczej nie zdarzają się wątpliwości, iż statyny czy leki na nadciśnienie
stosuje się przez wiele lat, jeżeli nie dożywotnio. Strategia treat-to-maintain
powinna być normą także w przypadku farmakoterapii otyłości, oczywiście z
indywidualizacją dawki.
J.G.: Oczywiście długoterminowa farmakoterapia otyłości u osób z
już rozwiniętą chorobą otyłościową musi iść ramię w ramię z decyzjami i
reformami na poziomie zdrowia publicznego i ministerstw, by otaczające
środowisko stało się jak najmniej obesogenne i jak najmniej indukowało nasze
skłonności genetyczne, co jest kluczową interwencją w grupie ryzyka rozwoju
choroby otyłościowej. Nie zapominajmy o tej najważniejszej, przyczynowej formie
zapobiegania otyłości, bez której wszystkie interwencje medyczne, choćby najnowocześniejsze
leki, mają działanie czysto objawowe.
Jakie inne mity na temat otyłości wciąż pokutują wśród osób pracujących w
ochronie zdrowia?
J.G.: Wciąż powszechne jest przekonanie, choćby wśród lekarzy, że
przyczyną otyłości jest hiperalimentacja, czyli nadmierne spożycie kalorii. W
rzeczywistości jednak jest odwrotnie: to choroba otyłościowa, rozumiana jako
rozstrój kontroli neurobehawioralnej, sprawia, iż organizm dąży do
hiperalimentacji, w wyniku czego będzie się gromadzić nadmiar tkanki
tłuszczowej [9]. Skoro przejadanie się nie jest przyczyną choroby otyłościowej,
dlaczego sugerujemy pacjentom, iż niedojadanie miałoby być formą jej leczenia?
Czy ktoś wini pacjentów z chorobą Addisona, iż podświadomie spożywają więcej
soli, co stanowi mechanizm kompensacyjny dla braku działania aldosteronu?
Inny przykład mitu: czasem otyłość bywa nazywana „niedoczynnością układu
inkretynowego”, a terapia lekami inkretynowymi bywa upraszczana do „substytucji
GLP-1”. Rzeczywiście u osób chorujących na otyłość obserwuje się osłabienie
poposiłkowego wydzielania GLP-1, ale jest to następstwo otyłości, a nie
przyczyna rozregulowania gospodarki energetycznej. Poza tym dawki GLP-1
stosowane w farmakoterapii cukrzycy typu 2 i otyłości znacznie przewyższają
fizjologiczne stężenia tego hormonu [10]. W której endokrynopatii
przebiegającej z niedoczynnością leczeniem jest stosowanie dawek
suprafizjologicznych?
M.L.L.: Niestety powszechne jest również postrzeganie
farmakoterapii otyłości jako „drogi na skróty”. A leczenie choroby nie polega
na moralnej ocenie zachowań. „Najpierw niech pacjent spróbuje sam – dieta i
ruch, a leki dopiero na końcu”. To odwrotna kolejność niż w innych chorobach
przewlekłych. A musimy pamiętać, iż otyłość jest chorobą przewlekłą, i to
najczęstszą na świecie. Zaryzykuję stwierdzenie, iż również najtrudniejszą do
leczenia. Zgodnie z wytycznymi otyłość należy leczyć wieloczynnikowo, a farmakoterapia
jest zalecana wcześnie – już u osób z BMI ≥ 30 kg/m² lub ≥ 27 kg/m², jeśli
występują powikłania otyłości, równolegle z interwencjami behawioralnymi.
Wcześniejsze wdrożenie leczenia farmakologicznego zwiększa odsetek pozytywnych
odpowiedzi i pomaga obniżyć „bronioną” przez organizm masę ciała, co ułatwia
utrzymanie efektu. Czekanie na niepowodzenie wprowadzonych prozdrowotnych zmian
stylu życia to stracony czas terapeutyczny i ryzyko progresji choroby do
rozwoju powikłań.
Wiele osób uważa, iż leki przeciwotyłościowe działają poprzez wywoływanie
nudności, co „odstrasza od jedzenia”.
M.L.L.: To kolejny mit. Leki inkretynowe działają ośrodkowo i
obwodowo. Działanie ośrodkowe to wpływ na podwzgórze – zależnie od fazy
leczenia widzimy to jako stymulację ośrodka sytości i układu nagrody oraz
hamowanie ośrodka głodu. Efekty obwodowe to natomiast spowalnianie pracy
żołądka i poprawa sygnałów w osi mózg–jelita. Fakt redukcji masy ciała wynika z
połączenia obu tych rodzajów efektów, ale ma to charakter celowanego wpływu na
kontrolę poboru energii, a nie „karania” nudnościami. W badaniach naukowych nie
wykazano reguły, iż do redukcji masy ciała konieczne jest występowanie
nudności, a wręcz proces ten zachodzi najczęściej u osób, które ich nie
odczuwają [11].
Wróćmy do analogii do gorączki. Czy możemy zastosować coś, co wyleczy
przyczynę rozregulowania homeostazy tkanki tłuszczowej, podobnie jak antybiotyk
w przypadku infekcji?
J.G.: Jedyne dotychczas udokumentowane przypadki stałego
przywrócenia homeostazy gospodarki energetycznej bez konieczności kontynuacji
przyjmowania leków wpływających na nią dotyczą chirurgii metabolicznej.
Niektóre typy operacji bariatrycznych umożliwiają taki wpływ na wydzielanie
hormonów przewodu pokarmowego, który pozwala na wieloletnie utrzymanie masy
ciała w obniżonym zakresie. Z uwagi jednak na ograniczenia systemowe, wysoką
inwazyjność i ryzyko okołooperacyjne istotnie przewyższające ryzyko działań
niepożądanych współczesnej farmakoterapii otyłości nie jest to opcja z wyboru u
większości pacjentów chorujących na otyłość. Zresztą chirurgia metaboliczna nie
działa w ten sposób u wszystkich. Wciąż potrzebujemy badań, by dowiedzieć się,
dlaczego wiele osób nie odpowiada na operacje metaboliczne trwałym resetem
gospodarki energetycznej i mierzy się z nawrotem choroby.
A co z pozostałymi lekami zarejestrowanymi w leczeniu otyłości? Czy ich
mechanizm działania polega na deficycie czy tonicznej modulacji?
J.G.: Pozostałe dwie doustne opcje farmakoterapii także wpływają na
setpoint gospodarki energetycznej, ale w nieco innych mechanizmach niż leki
inkretynowe. Połączenie bupropionu z naltreksonem wydaje się zmniejszać napęd
do poszukiwania jedzenia, szczególnie poprzez wpływ na układ nagrody, a więc
jedzenie dla przyjemności i zaspokojenia apetytu, a nie z głodu
fizjologicznego. Ułatwia odmówienie i odsunięcie przekąski, więc sprawdzi się
na tzw. wieczorne ciągoty. Lek ten zamyka zatem „dojścia boczne” kalorii w postaci
zachcianek stymulowanych emocjami (tzw. craving) lub bodźcami zewnętrznymi
takimi jak kolorowe reklamy czy zapachy (tzw. cue-reactivity) [12].
Z kolei połączenie fenterminy i topiramatu wydaje się wtórować inkretynom we
wpływie na odżywianie homeostatyczne związane z głodem fizjologicznym, ale w
tym zakresie przede wszystkim wpływa na przyspieszenie uzyskiwania nasycenia,
co wtórnie zmniejsza rozmiar przyjmowanych posiłków, a nie głównie ich liczbę
jak w przypadku leków inkretynowych. Ponadto wydaje się, iż to połączenie leków
także domyka niektóre hedoniczne „dojścia boczne” – zmniejsza impulsywność i
pomaga uniknąć epizodów utraty kontroli [13], co sprawdza się szczególnie u
osób, które nieświadomie często podjadają niewielkie porcje przekąsek w ciągu
dnia – zjawisko określane jako grazing (skubanie).
Tak liczne i rozmaite opcje obniżania bronionego zakresu masy ciała oraz
domykania „dojść bocznych” umożliwiają pełną indywidualizację farmakoterapii
otyłości, także na podstawie domniemanych fenotypów choroby otyłościowej.
Diagnostyka choroby otyłościowej nie polega na stwierdzeniu, iż pacjent ma
dodatni bilans kaloryczny, bo to oczywiste, ale na ustaleniu, dlaczego jest on
stale dodatni [14]. Odpowiedni dobór farmakoterapii otyłości powinien więc mechanistycznie
wpisywać się w odpowiedź na pytanie, w którym miejscu kontrola gospodarki
energetycznej zawiodła, przez co broniony zakres masy ciała się podwyższył.
W takim razie jak w praktyce dobiera się idealny lek dla danego pacjenta?
J.G.: Choć w swojej naturze biologicznej choroba otyłościowa jest
przewlekłą chorobą neurobehawioralną i farmakoterapia musi trafiać w te miejsca
kontroli równowagi energetycznej, które uległy awarii, to główne powikłania tej
choroby mają charakter kardiometaboliczny. Powikłania z tej grupy są
najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów w większości dziedzin medycyny – mówimy
tu o zawałach, udarach czy nowotworach zależnych od otyłości. Aktualnie na
szczęście mamy narzędzia, by skutecznie zapobiegać powikłaniom otyłości,
poprawiać ich wyrównanie lub wprowadzać je w remisję. Najnowsze standardy i
zalecenia dotyczące farmakoterapii otyłości (zarówno polskie, europejskie, jak
i kanadyjskie) uzależniają dobór leku przede wszystkim od tego, jakie
powikłania otyłości już się rozwinęły. Leki inkretynowe, takie jak tirzepatyd
czy semaglutyd, zajmują czołowe pozycje w algorytmach z uwagi na dwa główne
aspekty. Po pierwsze – dużą siłę działania na „sufit” bronionego zakresu masy
ciała, co pozwala zredukować masę ciała i zmniejszyć nasilenie mechanicznych
powikłań otyłości, w których korzyści wynikają wprost z redukcji masy ciała
(np. choroba zwyrodnieniowa stawów, obturacyjny bezdech senny). Po drugie –
korzyści metaboliczne wynikające z nie w pełni poznanych efektów tkankowych,
które wykraczają poza redukcję masy ciała, a odpowiadają za większość korzyści
terapeutycznych w kardiometabolicznych powikłaniach otyłości (m.in.
nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa
czy przewlekła choroba nerek).
To tłumaczy, dlaczego leki inkretynowe stały się tak popularne, i to w
różnych środowiskach. Dotychczas rozmawialiśmy o trzech cząsteczkach z grupy
leków inkretynowych zbiorczo, czy możemy zatem mówić o efekcie klasy?
M.L.L.: Nie do końca. Mamy wspólny mianownik: leki inkretynowe
wzmacniają sygnały sytości i poprawiają kontrolę glikemii, ale „efekt klasy”
jest tylko częściowy. Poszczególne cząsteczki różnią się farmakokinetyką, siłą
działania i profilem receptorowym, a to realnie przekłada się na wynik
kliniczny i tolerancję leczenia. Wśród omawianych substancji tylko liraglutyd
jest lekiem krótko działającym podawanym raz dziennie. Semaglutyd i tirzepatyd
to leki długo działające, których okres półtrwania pozwala dawkować je raz na
tydzień. Leki inkretynowe różnią się także siłą działania w zakresie redukcji
masy ciała. W badaniach klinicznych z zastosowaniem semaglutydu 2,4 mg i
tirzepatydu 5 mg wykazano dwucyfrowe spadki masy ciała (ok. 15%), a tirzepatyd
w dawce 15 mg choćby przekroczył próg 20% średniej redukcji, zbliżając się do
wyników chirurgii bariatrycznej. To nie jest więc prosty „efekt klasy”.
Leki te różnią się także w zakresie aktywności receptorowej. Liraglutyd i
semaglutyd to agoniści pojedynczego receptora dla hormonu jelitowego o nazwie
GLP-1. Tirzepatyd jest podwójnym agonistą receptorów inkretynowych –
wspomnianego receptora GLP-1 oraz dodatkowo drugiego hormonu jelitowego: GIP.
Ma to duże znaczenie biologiczne, bo receptory GIP w przeciwieństwie do
receptorów GLP-1 występują m.in. w tkance tłuszczowej i mięśniowej, gdzie
modulują gospodarkę lipidową i wykorzystanie substratów energetycznych. Dzięki
temu tirzepatyd może silniej odwracać dysfunkcję samej tkanki tłuszczowej,
wpływać na zjawisko lipotoksyczności, a także zmniejszać ektopowe odkładanie
tłuszczu, np. w wątrobie i mięśniach [15–19]. Coraz lepiej rozumiemy, iż w
chorobie otyłościowej poza nadmiarem masy tkanki tłuszczowej liczy się także
jej dysfunkcja oraz zapalenie niskiego stopnia, jakie powoduje w organizmie, bo
wpływa to znacznie na konsekwencje kliniczne. Dlatego też profil receptorowy
leków ma znaczenie przy doborze terapii i może przepowiadać m.in. tolerancję na
leczenie. Istnieje hipoteza, iż agonizm GIP może łagodzić nudności wywoływane
pobudzeniem receptora GLP-1, co może stanowić potencjalny efekt przeciwwymiotny
na poziomie ośrodkowym [20]. Danych literaturowych w tym zakresie wciąż
przybywa. Praktyka kliniczna potwierdza, iż pomimo dużej skuteczności
tirzepatydu większość pacjentów bardzo dobrze toleruje leczenie i nie raportuje
uporczywych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
Wniosek praktyczny jest taki, iż zamiast mówić o „efekcie klasy”, lepiej
dobierać lek do fenotypu pacjenta i celu terapii. jeżeli jest konieczność dużej redukcji
masy tkanki tłuszczowej oraz poprawy jej funkcjonowania, warto rozważyć
podwójnego agonistę GIP/GLP-1.
Jakie są możliwe działania niepożądane? Na co trzeba zwrócić uwagę, o czym
poinformować pacjenta w trakcie leczenia?
M.L.L.: Najczęściej w praktyce klinicznej obserwujemy działania
niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Są to dolegliwości
żołądkowo-jelitowe: nudności, uczucie pełności, odbijanie, luźniejsze stolce
lub zaparcia. Raportowane przez pacjentów działania niepożądane są zwykle
łagodne, przejściowe i największe na początku terapii, dlatego zaczynamy
leczenie zgodnie z zasadą start low, go slow, czyli od małej dawki leku, którą
powoli zwiększamy w celu optymalnej redukcji masy ciała. Dobra, bardzo
skuteczna rada dla pacjenta: mniejsze porcje, wolniejsze, uważne spożywanie
posiłków i nawadnianie. Pamiętajmy też, iż pacjenci mylnie biorą brak apetytu
za nudności, a przecież zmniejszenie głodu na starcie leczenia jest zamierzonym
efektem działania leku.
Jeżeli chodzi o tarczycę i zwiększone ryzyko wystąpienia raka rdzeniastego, to
w dużych wieloośrodkowych badaniach z 2025 r. nie wykazano zwiększonej
częstości występowania raka tarczycy u osób leczonych agonistami receptora
GLP-1 [21]. Nie zaleca się też rutynowego oznaczania kalcytoniny ani
przesiewowego badania USG tarczycy przed lub w trakcie leczenia. Zawsze
natomiast należy podchodzić do pacjentów indywidualnie i zwracać uwagę na
niepokojące objawy.
J.G.: Co ciekawe, nie ma wielu przeciwwskazań do stosowania
współczesnych agonistów GLP-1. Potwierdzono ich bezpieczeństwo w szerokim
zakresie zaburzeń funkcji wątroby i nerek, co wynika z faktu, iż liraglutyd,
semaglutyd i tirzepatyd są metabolizowane głównie przez proteazy osoczowe, a
wątroba i nerki nie biorą istotnego udziału w ich katabolizmie [22].
M.L.L.: W końcu mamy leki, które możemy bezpiecznie stosować u
chorych z otyłością i ciężkimi powikłaniami, takimi jak przewlekła choroba
nerek, choćby w fazie schyłkowej, niewydolność wątroby czy niewydolność serca.
W mediach dużo mówi się na temat zwiększonego ryzyka ostrego zapalenia trzustki
(OZT) podczas leczenia agonistami receptora GLP-1. W metaanalizie badań z
semaglutydem z 2024 r. niezależnie od stosowanego schematu nie stwierdzono
zwiększonego ryzyka OZT w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [23]. Co więcej,
w analizach populacyjnych osoby stosujące agonistów receptora GLP-1 miały nawet
niższe ryzyko OZT w obserwacji wieloletniej [24] – prawdopodobnie po części dzięki
zmniejszeniu masy ciała, bo otyłość sama w sobie zwiększa ryzyko OZT. To nadal
dane obserwacyjne, jednak są one spójne. Odpowiedź na pytanie, czy oznaczać
przesiewowo aktywność lipazy lub amylazy, „tak na wszelki wypadek”, brzmi: nie,
nie ma takich zaleceń. Bezobjawowe, łagodne enzynemie są częste i nie są
czynnikiem predykcyjnym OZT. Aktywność enzymów należy badać, jeżeli pojawiają
się objawy kliniczne, takie jak silny ból w nadbrzuszu promieniujący do pleców,
wymioty. W razie podejrzenia OZT odstawiamy lek i przeprowadzamy staranną
diagnostykę.
Pojawiają się też obawy dotyczące ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej i
zapalenia pęcherzyka żółciowego podczas leczenia otyłości. Rzeczywiście to
ryzyko jest wyższe podczas szybkiej i znacznej redukcji masy ciała [25],
dlatego tak ważne jest planowanie i monitorowanie leczenia choroby
otyłościowej. Należy jednak podkreślić, iż ryzyko kamicy żółciowej oraz
zapalenia pęcherzyka to efekt tempa i skali redukcji masy ciała, a nie wpływ
samych leków. Ryzyko to dotyczy więc także innych metod, np. chirurgii
metabolicznej czy skrajnych metod postępowania behawioralnego, np. głodówek.
Zawsze należy być czujnym, ponieważ nie tylko leczenie otyłości sprzyja
chorobom dróg żółciowych, ale także sama nieleczona choroba otyłościowa
sprzyja kamicy żółciowej i żółciopochodnemu OZT. Nie ma rekomendacji, żeby
rutynowo wykonywać „profilaktyczne” USG jamy brzusznej, ale zawsze powinniśmy
patrzeć indywidualnie na naszych chorych i u pacjentów wysokiego ryzyka można
rozważyć ocenę wyjściową case-by-case.
J.G.: Pojawia się coraz więcej danych na temat potencjału leków
stosowanych w leczeniu otyłości do zmniejszania częstości występowania
nowotworów, zwłaszcza tych zależnych od samej otyłości, co tłumaczy się
ogólnoustrojowym działaniem przeciwzapalnym. Znakomite wieści z dziedziny
onkologii na tym się nie kończą – wiemy już, iż znaczna redukcja masy ciała
uzyskana dzięki agonistom receptora GLP-1 może poprawiać wykrywalność raka
piersi u pacjentek z otyłością [26].
Obawy o powodowanie depresji także nie znalazły odzwierciedlenia w literaturze
naukowej. Metaanaliza z 2025 r. wykazała nie tylko brak zwiększonej częstości
objawów depresyjnych, ale dodatkowo potwierdziła wręcz znaczną poprawę w
zakresie odczuwanej jakości życia i kontroli nad jedzeniem, a także zachowań
związanych z jedzeniem pod wpływem emocji [27]. Danych na temat bezpieczeństwa
agonistów GLP-1 jest dużo i stale przybywa. W końcu doświadczenia ze
stosowaniem cząsteczek z tej grupy zdobywamy już od 20 lat. W tym roku mieliśmy
dwudziestą rocznicę wprowadzenia do amerykańskich aptek eksenatydu – pierwszego
komercyjnie dostępnego agonisty GLP-1, który skończył już okres nastoletni.
Przybywa również informacji dotyczących stosowania najmłodszego leku w leczeniu
otyłości – podwójnego agonisty GIP/GLP1 – i jego korzyści terapeutycznych.
Możemy się zatem spodziewać, iż w ciągu kilku następnych lat pojawi się jeszcze
wiele dodatkowych informacji dotyczących korzystnego wpływu wspomnianych leków
i samej redukcji masy ciała na powikłania.
A co z informacją dotyczącą możliwej utraty wzroku podczas leczenia choroby
otyłościowej?
M.L.L.: Sugerowały to wcześniejsze badania z udziałem pacjentów z
cukrzycą typu 2, a nie z chorobą otyłościową bez tego powikłania. Wykazano w
nich, iż gwałtowne działanie hipoglikemizujące może nasilać retinopatię
cukrzycową, więc wnioskuje się, iż u pacjentów z otyłością powikłaną
niewyrównaną cukrzycą typu 2 i z retinopatią konieczna jest stopniowa poprawa
glikemii i ścisła kontrola okulistyczna.
Czy inne grupy leków stosowanych w terapii otyłości mają działania
niepożądane?
M.L.L.: Oczywiście, iż mają. Tylko leki, których nie przyjmujemy
lub które w ogóle nie działają, nie mają działań niepożądanych. Podczas
leczenia preparatem złożonym naltreksonu z bupropionem pacjenci najczęściej
raportują nudności, bóle głowy, bezsenność. Połączenie fenterminy i topiramatu
może być przyczyną parestezji, suchości w ustach, bezsenności. Orlistat
natomiast może powodować biegunki tłuszczowe i niedobory witamin ADEK. Nie ma
badań potwierdzających bezpieczeństwo któregokolwiek leku przeciwotyłościowego
w okresie ciąży, dlatego należy poinformować pacjentki w wieku reprodukcyjnym o
konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia.
Podsumowując – sekret nowoczesnej terapii choroby otyłościowej to…
M.L.L.: Sekret nowoczesnej terapii choroby otyłościowej to leczenie choroby poprzez jej biologię, a nie „trening silnej woli” czy „zaciskanie zębów”. Należy uznać otyłość za przewlekłą chorobę neurobehawioralną z nieprawidłową („uszkodzoną”) kontrolą poboru energii. Dlatego leczymy, a nie każemy pacjentom „mniej jeść i więcej się ruszać”. Leczenie należy wdrażać wcześnie, celować w odpowiedni mechanizm patogenezy i stosować długoterminowo. W praktyce oznacza to, iż gramy długą grę i liczymy zwycięstwo nie tylko w kilogramach, ale przede wszystkim w poprawie ogólnego zdrowia, w mniejszej ilości tłuszczu trzewnego, niższym ryzyku sercowo-naczyniowym, niższej śmiertelności i lepszej jakości życia. Jednym zdaniem: nowoczesne leczenie otyłości to spersonalizowana, długofalowa modulacja biologii choroby – adekwatny lek dla właściwego pacjenta, we adekwatnym momencie, z planem trwałego utrzymania efektu terapeutycznego.
Oświadczenie
Artykuł przygotowano we wspołpracy z firmą Eli Lilly Polska
sp. z o.o. Numer projektu: PP-LD-PL-1667.
Rozmawiał Mariusz Radzio
Piśmiennictwo
1. Martínez-Gómez MG, Roberts BM. Metabolic adaptations to weight loss: a brief review. J Strength Cond Res 2022; 36: 2970-2981.
2. Christoffersen BØ, Sanchez-Delgado G, John LM i wsp. Beyond appetite regulation: Targeting energy expenditure, fat oxidation, and lean mass preservation for sustainable weight loss. Obesity (Silver Spring) 2022; 30: 841-857.
3. Dulloo AG, Jacquet J, Montani JP i wsp. How dieting makes the lean fatter: from a perspective of body composition autoregulation through adipostats and proteinstats awaiting discovery. Obes Rev 2015; 16 Suppl. 1: 25-35.
4. Garvey WT. Is Obesity or adiposity-based chronic disease curable: the set point theory, the environment, and second-generation medications. Endocr Pract 2022; 28: 214-222.
5. Sharma AM. The Transformative impact of new anti-obesity medications: a paradigm shift in medical practice? J Obes Metab Syndr 2023; 32: 285-288.
6. Hall KD, Kahan S. Maintenance of lost weight and longterm management of obesity. Med Clin North Am 2018; 102: 183-197.
7. Nordmo M, Danielsen YS, Nordmo M. The challenge of keeping it off, a descriptive systematic review of high-quality, follow-up studies of obesity treatments. Obes Rev 2020; 21: e12949.
8. Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A i wsp. Tirzepatide for obesity treatment and diabetes prevention. N Engl J Med 2025; 392: 958-971.
9. Cohen D, Farley TA. Eating as an automatic behavior. Prev Chronic Dis 2008; 5: A23.
10. Madsbad S. The role of glucagon-like peptide-1 impairment in obesity and potential therapeutic implications. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 9-21.
11. Patel H, Khunti K, Rodbard HW i wsp. Gastrointestinal adverse events and weight reduction in people with type 2 diabetes treated with tirzepatide in the SURPASS clinical trials. Diabetes Obes Metab 2024; 26: 473-481.
12. Wang GJ, Tomasi D, Volkow ND i wsp. Effect of combined naltrexone and bupropion therapy on the brain’s reactivity to food cues. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 682-688.
13. Safer DL, Adler S, Dalai SS i wsp. A randomized, placebocontrolled crossover trial of phentermine-topiramate ER in patients with binge-eating disorder and bulimia nervosa. Int J Eat Disord 2020; 53: 266-277.
14. Sharma AM, Padwal R. Obesity is a sign – over-eating is a symptom: an aetiological framework for the assessment and management of obesity. Obes Rev 2010; 11: 362-370.
15. McGrosky A, Luke A, Arab L i wsp. Energy expenditure and obesity across the economic spectrum. Proc Natl Acad Sci USA 2025; 122: e2420902122
16. McGowan B, Ciudin A, Baker JL i wsp. Framework for the pharmacological treatment of obesity and its complications from the European Association for the Study of Obesity (EASO). Nat Med 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03765-w.
17. Ravussin E. The effect of tirzepatide during weight loss on metabolic adaption, fat oxidation, and food intake in people with obesity. Diabetes 2023; 72 (Suppl. 1): 127-OR.
18. Genchi VA, Palma G, Sorice GP i wsp. Pharmacological modulation of adaptive thermogenesis: new clues for obesity management? J Endocrinol Invest 2023; 46: 2213-2236.
19. Regmi A, Aihara E, Christe ME i wsp. Tirzepatide modulates the regulation of adipocyte nutrient metabolism through long-acting activation of the GIP receptor. Cell Metab 2024; 36: 1534-1549.e7.
20. Borner T, Geisler CE, Fortin SM i wsp. GIP receptor agonism attenuates GLP-1 receptor agonist-induced nausea and emesis in preclinical models. Diabetes 2021; 70: 2545-2553.
21. Baxter SM, Lund LC, Andersen JH i wsp. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and risk of thyroid cancer: an international multisite cohort study. Thyroid 2025; 35: 69-78.
22. Min JS, Jo SJ, Lee S i wsp. A comprehensive review on the pharmacokinetics and drug-drug interactions of approved GLP-1 receptor agonists and a dual GLP-1/GIP receptor agonist. Drug Des Devel Ther 2025; 19: 3509-3537.
23. Masson W, Lobo M, Barbagelata L i wsp. Acute pancreatitis due to different semaglutide regimens: an updated meta-analysis. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed) 2024; 71: 124-132.
24. Nassar M, Nassar O, Abosheaishaa H i wsp. Decreased risk of recurrent acute pancreatitis with semaglutide and tirzepatide in people with type 2 diabetes or obesity with a history of acute pancreatitis: a propensity matched global federated TriNetX database-based retrospective cohort study. Diabetes Metab Syndr 2024; 18: 103116.
25. Yang W, Wu H, Cai X i wsp. Weight reduction and the risk of gallbladder and biliary disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Obes Rev 2024; 25: e13725.
26. Santella C, Yin H, Hicks BM i wsp. Weight-lowering effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and detection of breast cancer among obese women with diabetes. Epidemiology 2020; 31: 559-566.
27. Pierret ACS, Mizuno Y, Saunders P i wsp. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and mental health: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2025; 82: 643-653.
PP-LD-PL-1756
Eli Lilly Polska Sp.z o.o.
ul. Żwiki i Wigury 18 a
02-092 Warszawa
© 2025 Eli Lilly and Company. Wszystkie prawa zastrzeżone.
