25 sierpnia 2026 roku Główny Inspektor Farmaceutyczny wydał dwie decyzje (nr 49/WC/ZW/2026 oraz nr 50/WC/ZW/2026) nakazujące wycofanie z obrotu wyznaczonych opakowań oraz czasowy zakaz wprowadzania do obrotu pozostałych formatów produktu leczniczego Dutilox (Duloxetinum) w dawkach 30 mg i 60 mg dla wszystkich serii. Przyczyną interwencji organów nadzoru farmaceutycznego jest wykrycie przekroczenia limitu przejściowego LTL dla zanieczyszczenia N-nitroso-duloxetine w deklarowanym okresie trwałości produktu. Poniżej przedstawiamy szczegółową analizę prawną, merytoryczną oraz praktyczną opisywanych rozstrzygnięć.
Rozstrzygnięcia GIF dotyczą pełnego portfolio dawek leku Dutilox (duloksetyna), którego podmiotem odpowiedzialnym jest spółka Farmak International Sp. z o.o. z siedzibą w Warszawie.
Dutilox, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twarde (Pozwolenie nr 22906)
Decyzja nr 49/WC/ZW/2026:
- Wycofanie z obrotu na terenie całego kraju:
- Opakowanie 28 kapsułek (GTIN 05909991249540), w zakresie wszystkich serii;
- Opakowanie 56 kapsułek (GTIN 05909991249618), w zakresie wszystkich serii.
- Czasowy zakaz wprowadzania do obrotu:
- Dotyczy pozostałych 21 zarejestrowanych wielkości i formatów opakowań (m.in. po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 500 oraz 504 kapsułki o wyznaczonych numerach GTIN podanych w decyzji), w zakresie wszystkich serii.
Dutilox, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde (Pozwolenie nr 22907)
Decyzja nr 50/WC/ZW/2026:
- Wycofanie z obrotu na terenie całego kraju:
- Opakowanie 28 kapsułek (GTIN 05909991249885), w zakresie wszystkich serii;
- Opakowanie 56 kapsułek (GTIN 05909991249946), w zakresie wszystkich serii.
- Czasowy zakaz wprowadzania do obrotu:
- Dotyczy pozostałych wariantów opakowaniowych (formaty od 7 do 504 kapsułek odpowiadające numerom GTIN wyszczególnionym w rozstrzygnięciu), w zakresie wszystkich serii.
Zanieczyszczenie N-nitroso-duloxetine i limit LTL
Podstawą wydania decyzji przez GIF było pismo Prezesa URPL z dnia 21 sierpnia 2026 r. (znak: PL.070.12.2026.3.JJ). W piśmie tym organ rejestracyjny poinformował o stwierdzonym zagrożeniu dla zdrowia publicznego wynikającym ze stosowania produktu Dutilox, spowodowanym poważnym przekroczeniem limitu przejściowego LTL (Less Than Lifetime) dla zanieczyszczenia N-nitroso-duloxetine w deklarowanym okresie trwałości leku.
Czym jest N-nitroso-duloxetine?
- Klasyfikacja chemiczna: N-nitroso-duloxetine (N-nitrosoduloksetyna, NDXT) należy do grupy zanieczyszczeń nitrozoaminowych związanych bezpośrednio ze strukturą substancji czynnej (tzw. Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities – NDSRI).
- Mechanizm powstawania: Nitrozoaminy ze struktury NDSRI powstają zwykle w wyniku reakcji nitrozowania cząsteczki leku zawierającej grupę aminową (w przypadku duloksetyny – aminy drugorzędowej) z czynnikami nitrozującymi (np. śladowymi ilościami azotynów obecnych w substancjach pomocniczych, wodzie procesowej lub opakowaniu) w odpowiednich warunkach pH i temperatury.
- Profil toksykologiczny: Zgodnie ze standardami Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji (wytyczne ICH M7) oraz stanowiskami Europejskiej Agencji Leków (EMA), nitrozoaminy zaliczane są do grupy związków o potencjale genotoksycznym i kancerogennym. Ich zawartość w produktach leczniczych podlega ścisłej kontroli laboratoryjnej i limitowaniu.
Istota przekroczenia w okresie trwałości (In-Shelf Life)
Z treści decyzji wynika, iż przekroczenie dopuszczalnych limitów stwierdzono w deklarowanym okresie trwałości (in-shelf life stability testing). Jest to najważniejszy element oceny jakościowej:
- Produkt w momencie zwolnienia serii do obrotu mógł spełniać rygorystyczne normy fabryczne.
- W trakcie przechowywania gotowych kapsułek w opakowaniach handlowych następuje stopniowa reakcja syntezy zanieczyszczenia, co prowadzi do przyrostu stężenia N-nitroso-duloxetine wraz z upływem czasu ważności.
Koncepcja limitu przejściowego LTL (Less Than Lifetime)
W doborze kryteriów akceptacji agencje regulacyjne (EMA, URPL) stosują podejście oparte na ocenie ryzyka i koncepcji LTL (Less Than Lifetime).
- Wytyczne ICH M7 oraz dokumenty Q&A EMA dotyczące nitrozoamin pozwalają na wyznaczenie tzw. przejściowych limitów dobowego spożycia (Acceptable Intake – AI) dla zanieczyszczeń mutagennych, jeżeli zakładany czas ekspozycji pacjenta jest krótszy niż całe życie (np. ograniczenie do kilku miesięcy lub lat) albo w okresie wdrażania zmian technologicznych przez wytwórcę.
- Przekroczenie limitu przejściowego LTL oznacza, iż skumulowany poziom zanieczyszczenia w leku przekroczył choćby podwyższony, tymczasowo tolerowany progu bezpieczeństwa. W takiej sytuacji organ nadzoru nie ma możliwości pozostawienia produktu w obrocie.
