Połączenie genomiki i metabolizmu pozwoliło zidentyfikować długo poszukiwany transporter choliny w mitochondriach

Źródło: Unsplash/CC0 Domena publiczna

Interdyscyplinarny zespół badawczy opracował platformę odkrywczą mającą na celu zbadanie funkcji genów zaangażowanych w metabolizm — sumę wszystkich reakcji chemicznych podtrzymujących życie.

Badacze wykorzystali nową platformę, zwaną GeneMAP (Gene-Metabolite Association Prediction), aby zidentyfikować gen niezbędny do transportu choliny w mitochondriach. Zasób i uzyskane wyniki opublikowano 8 lipca w czasopiśmie Genetyka natury.

„Chcieliśmy uzyskać wgląd w fundamentalne pytanie: „W jaki sposób zmienność genetyczna determinuje naszą „indywidualność chemiczną” — odziedziczone różnice, które czynią nas biochemicznie wyjątkowymi?” — powiedział dr Eric Gamazon, adiunkt medycyny w Division of Genetic Medicine w Vanderbilt University Medical Center. Gamazon jest starszym i współautorem korespondencyjnym badania z dr Kivançem Birsoyem z Rockefeller University.

Reakcje metaboliczne odgrywają kluczową rolę w absorpcji składników odżywczych, produkcji energii, usuwaniu odpadów i syntezie bloków budulcowych komórek, w tym białek, lipidów i kwasów nukleinowych. Około 20% genów kodujących białka jest dedykowanych metabolizmowi, w tym geny kodujące transportery małych cząsteczek i enzymy, powiedział Gamazon.

Nieprawidłowości w funkcjach metabolicznych wiążą się z szeregiem chorób, w tym chorobami neurodegeneracyjnymi i nowotworami.

„Pomimo dziesięcioleci badań, wiele genów metabolicznych przez cały czas nie ma znanych substratów molekularnych. Wyzwanie wynika częściowo z ogromnej różnorodności strukturalnej i funkcjonalnej białek” – powiedział Gamazon.

Aby odkryć funkcje transporterów i enzymów „sierocych” — białek o nieznanych substratach — naukowcy opracowali platformę odkryć GeneMAP. Wykorzystali zestawy danych z dwóch niezależnych, obszernych badań asocjacji genomu/transkryptomu ludzkiego metabolomu i wykazali dzięki walidacji in silico, iż GeneMAP może identyfikować znane asocjacje gen-metabolit i odkrywać nowe.

Wykazali ponadto, iż sieci metaboliczne pochodzące z GeneMAP można wykorzystać do wnioskowania o biochemicznej tożsamości niezidentyfikowanych metabolitów.

Aby eksperymentalnie zweryfikować nowe powiązania gen-metabolit, badacze wybrali swoje najlepsze odkrycie (SLC25A48-cholina) i przeprowadzili badania biochemiczne in vitro. SLC25A48 to transporter mitochondrialny, który nie miał zdefiniowanego substratu do transportu. Cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym stosowanym w wielu reakcjach metabolicznych i w syntezie lipidów błon komórkowych.

Naukowcy wykazali, iż SLC25A48 jest genetycznym wyznacznikiem poziomu choliny w osoczu. Przeprowadzili także radioaktywne testy wychwytu choliny przez mitochondria i eksperymenty śledzenia izotopów, aby wykazać, iż utrata SLC25A48 upośledza transport choliny przez mitochondria i syntezę metabolitu choliny, betainy.

Zbadali również konsekwencje związku między SLC25A48 a choliną na fenomen medyczny człowieka (objawy, cechy i choroby wymienione w elektronicznej dokumentacji medycznej) przy użyciu dużych biobanków (UK Biobank i BioVU). Zidentyfikowali osiem powiązań chorobowych.

„To, co jest ekscytujące w tym badaniu, to jego interdyscyplinarność — połączenie genomiki i metabolizmu w celu zidentyfikowania długo poszukiwanego transportera choliny w mitochondriach” — powiedział Gamazon.

„Uważamy, iż biorąc pod uwagę obszerne badania walidacyjne in silico w niezależnych zestawach danych i eksperymentalne badania typu proof-of-principle, nasze podejście może pomóc zidentyfikować substraty szerokiej gamy enzymów i transporterów oraz „deorfanizować” te białka metaboliczne”.

Birsoy jest profesorem nadzwyczajnym Chapman-Perelman, kierownikiem Laboratorium Regulacji Metabolizmu i Genetyki na Uniwersytecie Rockefellera oraz stypendystą Searle i Pew-Stewart.