Pomimo ponad 60 lat obecności na rynku, metformina, najczęściej przepisywany lek na cukrzycę typu 2, wciąż skrywała przed naukowcami część swoich tajemnic. Dotychczas uważano, iż jej działanie ogranicza się głównie do wątroby i jelit. Najnowsze badanie rzuca jednak nowe światło na mechanizm działania tego leku. Pokazuje, iż kluczową rolę odgrywa mózg, a konkretnie obecne w nim białko Rap1. To odkrycie może nie tylko zmienić sposób, w jaki rozumiemy leczenie cukrzycy, ale też otworzyć drogę do skuteczniejszych terapii.
Zwierzęta zmodyfikowane genetycznie
W celu zbadania mechanizmu działania metforminy w ośrodkowym układzie nerwowym, naukowcy przeprowadzili eksperymenty na genetycznie zmodyfikowanych myszach. Części zwierząt wyłączono gen Rap1 w całym ośrodkowym układzie nerwowym. Pozostałym myszom wyłączono gen selektywnie tylko w podwzgórzu, czyli strukturze mózgu odpowiedzialnej m.in. za regulację metabolizmu. Podwzgórze jest tym samym potencjalnym celem działania metforminy. Dodatkowo, naukowcy stworzyli linię myszy z trwale aktywną wersją białka Rap1. Tak zmodyfikowane białko pozostaje w stanie aktywacji niezależnie od sygnałów komórkowych.
Czytaj także: Posiadanie zwierząt chroni przed otępieniem
Aby warunki eksperymentu jak najlepiej odwzorowywały sytuację osób z cukrzycą typu 2, myszy poddano działaniom, które wywoływały otyłość i insulinooporność. W tym celu wykorzystano albo zwierzęta genetycznie predysponowane do otyłości, albo karmiono je dietą wysokotłuszczową. W efekcie myszy rozwijały cechy charakterystyczne dla cukrzycy, takie jak podwyższony poziom glukozy i zaburzona jej tolerancja.
Aby zbadać bezpośredni wpływ metforminy na mózg, zwierzętom wszczepiono kaniule umożliwiające podawanie leku bezpośrednio do komór mózgowych. Równolegle część zwierząt otrzymywała lek drogą dootrzewnową.
Czytaj także: Laktacja chroni matkę przed cukrzycą
Badanie mechanizmu metforminy
Następnie badacze sprawdzili, jak metformina wpływa na poziom cukru we krwi. Mierzyli go u myszy po jednorazowym lub codziennym podaniu leku — zarówno dootrzewnowo, jak i bezpośrednio do mózgu. Dzięki temu mogli ocenić, czy lek obniża poziom glukozy i czy różni się to w zależności od drogi podania.
W kolejnym kroku naukowcy podawali myszom dużą dawkę glukozy i obserwowali, jak gwałtownie ich organizm radzi sobie z jej przetworzeniem. Ten test pozwalał ocenić, czy metformina poprawia zdolność organizmu do kontrolowania poziomu cukru po jego nagłym wzroście.
Aby ocenić, które obszary mózgu reagują na podanie leku, analizowano ekspresję białka c-Fos — markera aktywności neuronalnej. Szczególną uwagę zwrócono na neurony w jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza (VMH), strukturze uznawanej za istotną w regulacji metabolizmu glukozy.
Czytaj także: Naturalna alternatywa dla Ozempicu?
W celu potwierdzenia, iż zaobserwowane efekty nie są wynikiem różnic w biodostępności metforminy, przeprowadzono dodatkowe analizy biochemiczne. dzięki spektrometrii masowej tandemowej, zmierzono dokładne stężenie metforminy w różnych tkankach: we krwi, wątrobie, tkance tłuszczowej oraz w podwzgórzu. Dzięki tej analizie wykluczono, aby różnice w odpowiedzi metabolicznej wynikały z różnej dystrybucji leku w organizmie.
Kluczowe ustalenia
Badanie wykazało, iż metformina obniża poziom cukru we krwi poprzez hamowanie białka Rap1 w określonej grupie neuronów w podwzgórzu, a dokładnie w jądrze VMH. Zablokowanie Rap1 w tym obszarze prowadziło do poprawy kontroli glukozy w całym organizmie.
U myszy, u których gen Rap1 został wyłączony w mózgu, metformina przestała działać. Lek nie obniżał zatem poziomu cukru. Co istotne, te same zwierzęta przez cały czas reagowały na inne leki przeciwcukrzycowe, co potwierdza, iż Rap1 jest najważniejszy wyłącznie dla działania metforminy.
Czytaj także: Aktywność fizyczna a funkcje poznawcze
Zaskakującym odkryciem było to, iż mózg otrzymuje bardzo niewielkie ilości metforminy. Stężenie tego leku w ośrodkowym układzie nerwowym jest dziesięciokrotnie niższe niż we krwi. Mimo to, choćby bardzo małe dawki metforminy podane bezpośrednio do mózgu wystarczały, aby zahamować Rap1 i skutecznie obniżyć poziom cukru. To sugeruje, iż mechanizm centralny (mózgowy) jest wyjątkowo wrażliwy i odgrywa kluczową rolę w działaniu leku.
Wyniki te wskazują, iż główne działanie przeciwcukrzycowe metforminy może mieć swoje źródło właśnie w mózgu. Po aktywacji tego mechanizmu, organizm uruchamia reakcje w innych narządach, takich jak wątroba i mięśnie, co ostatecznie prowadzi do obniżenia poziomu glukozy we krwi.
Odkrycie to może torować drogę do nowych skuteczniejszych interwencji w terapii cukrzycy typu 2.
