Nowy agonista GLP-1 wspomaga utratę wagi

Eknoglutyd, nowy agonista receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) okazał się skuteczniejszy niż placebo w utracie masy ciała u dorosłych z nadwagą lub otyłością.

Wyniki badania SLIMMER wykazały także, iż eknoglutyd znacznie poprawił inne najważniejsze kardiometaboliczne czynniki ryzyka, ciśnienie krwi, profil lipidowy, poziom glukozy na czczo, poziom insuliny i kwas moczowy. Preparat zmniejszył także zawartość tłuszczu w wątrobie.

Jak wskazał autor badania, dr Linong Ji z Peking University People's Hospital w Pekinie, korzyści te pozycjonują eknoglutyd jako istotną strategię terapeutyczną w leczeniu otyłości klinicznej, szczególnie w kontekście dysfunkcji metabolicznej i związanej z nią stłuszczeniowej choroby wątroby (MASLD).

Wyniki randomizowanego badania fazy 3. zostały zaprezentowane na 85. sesji naukowej Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) i jednocześnie opublikowane w czasopiśmie „The Lancet Diabetes & Endocrinology”.

Nowy lek różni się od innych agonistów receptora GLP-1 zdolnością do selektywnego indukowania produkcji cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). W przeciwieństwie do bezstronnych terapii GLP-1 eknoglutyd selektywnie aktywuje szlaki sygnałowe cAMP, jednocześnie minimalizując rekrutację β-aresztyny, co może wyjaśniać jego zwiększoną skuteczność w redukcji masy ciała i trwałych efektach metabolicznych.

Utrata masy ciała w każdej dawce

Naukowcy losowo przydzielili 664 dorosłych Chińczyków z nadwagą i otyłością do tygodniowej dawki 1,2 mg, 1,8 mg lub 2,4 mg eknoglutydu lub do placebo. Współpierwszorzędowymi punktami końcowymi były procentowa zmiana masy ciała i odsetek osób, u których masa ciała zmniejszyła się o 5 proc. lub więcej po 40 tygodniach.

Badana populacja obejmowała osoby dorosłe w wieku 18–75 lat z nadwagą lub otyłością, definiowaną jako BMI 28 kg/m² lub więcej lub 24 kg/m² lub więcej, z co najmniej jedną chorobą współistniejącą (stan przedcukrzycowy, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, MASLD, zespół obturacyjnego bezdechu sennego lub ból stawów obciążających), ale bez cukrzycy typu 1 lub 2. Średni wiek uczestników wynosił 34,2 roku, a połowę z nich stanowiły kobiety.

U osób w grupie eknoglutydu stwierdzono średni spadek masy ciała o 9,1 proc., 10,9 proc. i 13,2 proc. w stosunku do wartości wyjściowej po 40 tygodniach po podaniu dawek odpowiednio 1,2 mg, 1,8 mg i 2,4 mg, który był znacznie większy przy wszystkich poziomach dawek niż placebo (0,1 proc.) (P <0,0001 vs placebo dla wszystkich dawek).

Ponadto znacznie więcej pacjentów w grupach leczonych eknoglutydem straciło co najmniej 5 proc. masy ciała w 40. tygodniu w porównaniu z grupą placebo (77 proc., 84 proc., 87 proc. i 16 proc. odpowiednio w grupach 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg i placebo).

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek osób, które osiągnęły utratę masy ciała co najmniej o 5 proc. po 48 tygodniach; 78–93 proc. uczestników we wszystkich grupach eknoglutydu osiągnęło ten punkt końcowy, przy największych zmianach przy wyższych dawkach.

Dziesięć osób w grupach leczonych eknoglutydem odstawiło lek z powodu zdarzeń niepożądanych, z których najczęstszymi były łagodne do umiarkowanych zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 93 proc. uczestników w każdej z grup eknoglutydu i w 84 proc. w grupie placebo.

Wnioski kliniczne

– Eknoglutyd nie tylko jest realnym konkurentem na rynku analogów GLP-1, ale także wyróżnia się potencjałem do rozwiązania problemów związanych z brakiem odpowiedzi w leczeniu otyłości, zapewniając jednocześnie holistyczne korzyści metaboliczne – powiedział dr Ji. Wyjaśnił, iż co najmniej 10 proc. pacjentów odchudzających się nie osiąga klinicznie istotnej utraty masy ciała co najmniej o 5 proc. Naukowiec zauważył, iż możliwe przyczyny braku efektu to polimorfizmy genetyczne, heterogeniczność metaboliczna, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych lub zróżnicowana wrażliwość receptorów.

Di Ji podkreślił, iż zapewnienie alternatywnych opcji leczenia z wysokim wskaźnikiem odpowiedzi ma najważniejsze znaczenie dla osób, które nie reagują na istniejące terapie. W jego ocenie wyniki badania stanowią kamień milowy w terapii otyłości i są znaczącym osiągnięciem w kontroli wagi.

– Po 48 tygodniach leczenia eknoglutyd osiągnął redukcję masy ciała o 15,4 proc., przy czym 92,8 proc. pacjentów osiągnęło klinicznie znaczącą utratę masy ciała – wskazał ekspert. Dodał, iż biorąc pod uwagę wysoką siłę działania eknoglutydu i dane dotyczące bezpieczeństwa, „może on służyć jako realna opcja dla osób, które nie osiągają wystarczającej redukcji masy ciała z istniejącymi agonistami receptora GLP-1 w zatwierdzonych dawkach lub muszą osiągnąć lepszą redukcję masy ciała".

– Jestem przekonany i optymistycznie nastawiony, iż zobaczymy bardziej spersonalizowane schematy leczenia otyłości – stwierdził badacz.

Jak wskazano w badaniu, pacjenci w grupach otrzymujących eknoglutyd w dawce 1,8 mg i 2,4 mg przez cały czas odczuwali utratę masy ciała w 48. tygodniu, nie osiągając plateau, co wskazuje, iż jeszcze większa utrata masy ciała może być możliwa przy przedłużonym leczeniu eknoglutydem w badaniach o dłuższym czasie trwania.

Zwiększenie skuteczności, zmniejszenie skutków ubocznych

Do zwiększenia skuteczności, zmniejszenia skutków ubocznych – aby uzyskać dodatkową przewagę kliniczną – zdaniem dr. Ji potrzebne byłoby badanie porównujące efekty kliniczne tendencyjnego analogu GLP-1 z efektami farmakokinetycznie dopasowanego, ale zrównoważonego analogu GLP-1.

W towarzyszącym artykule redakcyjnym dr Tricia M-M Tan z Imperial College w Londynie wyraziła wątpliwość, „czy ta cecha konstrukcyjna agonistów receptora GLP-1 naprawdę daje jakąkolwiek dodatkową przewagę kliniczną”.

Zgodziła się z dr. Ji, iż potrzebne jest badanie porównawcze „tendencyjnego analogu GLP-1 z tymi z farmakokinetycznie dopasowanym, ale zrównoważonym analogiem GLP-1”. – Tylko wtedy kliniczna rola tej cechy konstrukcyjnej będzie jasna – powiedziała.

Jednak, jak stwierdziła, „wyniki kliniczne eknoglutydu prawdopodobnie można uogólnić na inne populacje”, biorąc pod uwagę, iż efekty analogów GLP-1 są podobne, gdy są testowane na pacjentach o różnym pochodzeniu etnicznym. Dodała, iż może to zwiększyć globalną dostępność leczenia analogami GLP-1.

Podobnie jak w przypadku tirzepatydu eknoglutyd został opracowany w celu wytworzenia „stronniczego” sygnału z zamiarem zapewnienia większej kontroli sygnału/wiadomości, aby zwiększyć szanse na kontrolę masy ciała i zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.

– Chociaż obecne badanie nie było bezpośrednim porównaniem z innymi mimetykami inkretyn, podobieństwo w skuteczności odchudzania do tirzepatydu, podwójnego agonisty GLP-1 / glukagonu insulinotropowego (GIP), było interesujące i potwierdza stronniczy efekt manipulacji molekularnej jako skutecznej strategii udoskonalenia terapii inkretynowej – powiedział dr Andrew Kraftson, specjalista endokrynologii i chorób wewnętrznych na Uniwersytecie Michigan w Ann Arbor.