Choroba zwyrodnieniowa stawów (CHZS) jest najczęściej występującą formą zapalenia stawów wśród pacjentów na całym świecie. Charakteryzuje się ona bólem i sztywnością stawów oraz prowadzi do obniżenia funkcjonalności i jakości życia osób na nią cierpiących – pisze w artykule dr n. med. Leszek Roszkowski z Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie.
Częstość występowania CHZS w ostatnich latach znacznie się zwiększyła z powodu starzejącego się społeczeństwa oraz zwiększenia się liczby osób otyłych. Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych jest najczęstszą lokalizacją tej choroby. Jest ona powszechna wśród osób po 50. roku życia i w bardzo wielu przypadkach prowadzi do niepełnosprawności fizycznej i zwiększonego ryzyka zgonu [1,2]. Z uwagi na to, iż CHZS jest postępującym schorzeniem, o różnym stopniu nasilenia, wymaga przewlekłego leczenia indywidualnie dobranego dla danego pacjenta. Nadrzędnym celem terapii CHZS zarówno niefarmakologicznej, jak i farmakologicznej jest zmniejszenie objawów i spowolnienie postępu choroby. Ma na celu niwelowanie ograniczeń w poruszaniu się oraz poprawę jakości życia pacjentów [3].
Aby ułatwić postępowanie z pacjentami z CHZS, tworzone się zalecenia i rekomendacje różnych grup i towarzystw naukowych. W niniejszej pracy skupię się nad wybranymi zaleceniami dotyczącymi leczenia CHZS kolanowych. Jedne z najnowszych europejskich, kompleksowych rekomendacji zostały opublikowane w 2019 roku przez European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Zawierają one 15 zaleceń oraz algorytm postępowania z pacjentami z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych [4]. Grupa ta zaleca zastosowanie u każdego z pacjentów zestawu podstawowego leczenia niefarmakologicznego, który obejmuje: edukację, zmniejszenie masy ciała oraz program ćwiczeń przez cały czas trwania terapii. Zdecydowanie zalecane jest stosowanie siarczanu glukozaminy lub siarczanu chondroityny jako leku przepisywanego na receptę w długoterminowym leczeniu CHZS kolanowych. Grupa ESCEO wydała zaś słabą rekomendację dotyczącą stosowania innych leków z grupy SYSADOA (symptomatic slow-acting drugs for OA) innych niż siarczan chondroityny i siarczan glukozaminy (tj. niezmydlających się frakcji oleju awokado i oleju sojowego – ASU i diacereiny) jako alternatywnej terapii podstawowej. ESCEO zaleca również stosowanie miejscowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Stosowanie zaś doustnych leków z grupy NLPZ zalecane jest jako terapia drugiego rzutu, powinna być ona stosowana raczej sporadycznie i opierać się na profilu ryzyka pojawienia się działań niepożądanych u danego pacjenta. U chorych z zaawansowaną CHZS kolanowych ESCEO zaleca przeprowadzenie wymiany stawu [4]. Wypisane powyżej zostały jedynie silne rekomendacje, co do zastosowania których panuje wśród europejskich ekspertów wysoka zgodność.
Pierwszą i przez wielu uważaną za najważniejszą metodą leczenia, z której powinni skorzystać wszyscy pacjenci, jest terapia niefarmakologiczna. Każdy z pacjentów z nadwagą powinien otrzymać informację o konieczności redukcji wagi [5]. Badania pokazują, iż choćby 5 proc. utraty masy ciała znacznie zmniejsza ból stawów kolanowych (co więcej korzyści zwiększają się wraz ze wzrostem spadku masy ciała) [6]. Wszystkim pacjentom z CHZS kolanowych należy zaproponować również program ćwiczeń (np. siłowych, aerobowych, rozciągających lub neuromotorycznych) o odpowiedniej intensywności, dostosowany do ich aktywności fizycznej, preferencji oraz dostępności [7]. Wyniki wielu badań wykazały, iż różne rodzaje ćwiczeń i zabiegów rehabilitacyjnych mogą prowadzić do zmniejszenia bólu i poprawy funkcji u osób z CHZS kolanowych. Trudno na podstawie badań zalecić pacjentom jeden konkretny rodzaj ćwiczeń [8]. Nie zmienia to jednak faktu, iż terapia niefarmakologiczna w CHZS kolanowych pełni kluczową rolę i powinna być zalecana każdemu choremu przez cały okres trwania choroby.
Bardzo ciekawą grupą leków zalecanych przez ESCEO są leki nazwane jako SYSADOA. Jest to termin ogólny używany dla objawowych, powoli działających leków na chorobę zwyrodnieniową stawów, do których należą: siarczan chondroityny, siarczan glukozaminy, ASU, diacereina i inne podobne związki. Dotychczas stosowanie tej najnowszej linii leczenia nie osiągnęło ogólnego konsensusu wśród różnych wytycznych, głównie z powodu braku dostępności leków SYSADOA przepisywanych na receptę, np. w Stanach Zjednoczonych [9]. Szczęśliwie w Europie, w tym także w Polsce, mamy dostępne leki przepisywane na receptę, wywodzące się z tej grupy o potwierdzonej skuteczności i profilu bezpieczeństwa [10]. Ważne jest, iż stosowanie leków z grupy NLPZ, które również pomagają w redukcji objawów CHZS, naraża pacjentów na potencjalne liczne działania niepożądane ze strony wielu narządów i układów (sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, krzepnięcia, wątroby, nerek i innych) [11]. Potwierdzono w wielu badaniach, iż stosowanie leków z grupy SYSADOA ogranicza ilość przyjmowanych przez pacjentów NLPZ, co powoduje redukcję ich ewentualnych działań niepożądanych [12].
Mechanizm działania leków z grupy SYSADOA jest bardzo złożony i szeroko badany. W przypadku siarczanu chondroityny polega na zmniejszonej produkcji w chondrocytach prozapalnych cytokin takich jak IL-1 i TNF, oraz prozapalnych enzymów, jak fosfolipaza A2 (PLA2), cyklooksygenaza 2 (COX-2) i syntaza tlenku azotu (iNOS) [13]. Inne działania siarczanu chondroityny przyczyniające się do jego aktywności to zwiększenie syntezy proteoglikanów chrząstki stawowej, redukcja apoptozy chondrocytów oraz zmniejszenie syntezy i aktywności metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej (MMPs) [14]. Leki z grupy SYSADOA badane są od wielu lat. Już w 2003 roku w rekomendacjach EULAR stwierdzono, iż w odniesieniu do siarczanu chondroityny i siarczanu glukozaminy istnieją rosnące dowody wspierające stosowanie tych leków w celu łagodzenia objawów CHZS kolanowych [15]. Co więcej, leki te są również bezpieczne i ich stosowanie wiąże się z nielicznymi skutkami ubocznymi. Analiza wielu badań z siarczanem chondroityny wykazała, iż częstość i nasilenie działań niepożądanych są niskie i podobne do tych obserwowanych w grupie placebo. Co ważne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe były najczęstsze wśród działań niepożądanych i zgłaszano je liczniej wśród pacjentów z grupy placebo niż wśród pacjentów przyjmujących lek [16].
Przeprowadzono wiele badań odnośnie do skuteczności terapii siarczanem chondroityny. W CHZS kolanowych Uebelhart i wsp. udowodnili, iż u pacjentów przyjmujących siarczan chondroityny dochodziło do stabilizacji szerokości przestrzeni stawowej przyśrodkowego stawu udowo-piszczelowego (JSW) [17]. Badania oceniały również biomarkery obrotu kostnego (osteokalcyna), aggrekan (surowiczy antygeniczny siarczan keratanu) oraz degradację tkanki łącznej (mocznikowy pirydynolin). Parametry te zostały ustabilizowane u pacjentów leczonych siarczanem chondroityny, podczas gdy pozostały nieprawidłowe w grupie przyjmującej placebo [18]. Również inne badanie wykazało brak postępu JSW u pacjentów przyjmujących siarczan chondroityny w odróżnieniu od postępującego zwężenia JSW u chorych przyjmujących placebo po 2 latach terapii [19]. Badania te ukazują, iż siarczan chondroityny stosowany w większości z nich w dawce 800 mg/dobę może spowolnić postęp strukturalnych zmian w CHZS kolanowych. Co więcej, w prospektywnym badaniu u 61 pacjentów przyjmujących siarczan chondroityny zaobserwowano w dniu 90. poprawę na poziomie 56,8 proc. (prawe kolano) i 61,7 proc. (lewe kolano) w bólu mierzonym za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS). Dodatkowo w dniu 180. (90 dni po ostatnim podaniu siarczanu chondroityny) parametry dotyczące bólu były wciąż znacząco lepsze od poziomów wyjściowych [20]. W innym badaniu wykazano, iż po 3 miesiącach stosowania siarczanu chondroityny doszło do skuteczniejszego łagodzenia bólu według VAS niż w przypadku przyjmowania placebo oraz do zmniejszenia stosowania leków przeciwbólowych [21]. W badaniu opublikowanym w 2017 r. stwierdzono, iż siarczan chondroityny w dawce 800 mg/dobę jest skuteczniejszy od placebo i podobnie skuteczny jak celekoksyb w dawce 200 mg/dobę w redukcji bólu oraz poprawie funkcji w ciągu 6 miesięcy terapii u pacjentów z objawową CHZS kolanowych [22].
Przy stosowaniu leków z grupy SYSADOA, w tym siarczanu chondroityny, należy pamiętać o tym, iż suplementy diety (FD) nie podlegają surowym kontrolom jakości, które są stosowane w przypadku leków, ze względu na nierestrykcyjne przepisy regulacyjne. Niewątpliwie budzi to obawy dotyczące ich bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej. Jak stwierdzono w zaleceniach ESCEO, jedynie przepisywane na receptę leki z siarczanem chondroityny wykazują wysoką biodostępność i stężenie w osoczu u ludzi, co odpowiada udowodnionej skuteczności klinicznej [23]. Zbadano również, iż w przypadku siarczanu chondroityny duże znaczenie ma pochodzenie i jakość materiału, z którego uzyskuje się lek, oraz dbałość o adekwatny proces jego uzyskania, co ma bezpośredni wpływ na jego biodostępność. Warto zauważyć, iż standardem z Farmakopei Europejskiej jest siarczan chondroityny pochodzenia wołowego produkowany przez firmę Bioiberica [24, 25]. Restaino i wsp. w swoim badaniu ocenili 25 preparatów FS z siarczanem chondroityny z ośmiu państw europejskich za pomocą wielu metod analitycznych oraz testów biologicznych (działanie na chondrocyty). Następnie porównano te FS z dwoma lekami przepisywanymi na receptę z siarczanem chondroityny. W porównaniu z lekami FS zawierały niskiej jakości siarczan chondroityny, w niektórych przypadkach pochodzący od różnych zwierząt oraz o niejednorodnych masach cząsteczkowych. Stwierdzono, iż FS były w znacznym stopniu zanieczyszczone, co więcej – obecność nierozpuszczalnych substancji stałych oraz pozostałości rozpuszczalników sugerowała słabo kontrolowane procesy produkcyjne lub niskiej jakości surowce używane w preparatach FS [26].W innym badaniu naukowcy ocenili czystość oraz pochodzenie 10 różnych FS zawierających siarczan chondroityny, a następnie porównali ich aktywność biologiczną z dwoma lekami na receptę. Leki recepturowe wykazały skuteczną modulację biomarkerów przeciwdziałających stanom zapalnym oraz poprawiających żywotność i stan fizjologiczny pierwotnych chondrocytów i synowiocytów ludzkich w przypadku CHZS. W przeciwieństwie do tego większość FS wykazywała działanie cytotoksyczne przy testowanych stężeniach, a tylko trzy spośród dziesięciu FS miały w zachowaniu in vitro cechy podobne do leków [27]. Wyniki wyżej wymienionych badań wskazują konieczność stosowania leków zawierających siarczan chondroityny, jak również potrzebę wprowadzenia surowszych przepisów odnośnie do kontroli jakości FS. Istotne jest również, żeby leki – zwłaszcza te, które chory będzie przyjmował przez wiele miesięcy lub lat (np. leki z grupy SYSADOA) – były wygodnie dla niego dawkowane, tak żeby pacjent dobrze stosował się do zaleceń lekarza.
Leki z grupy SYSADOA, a szczególnie siarczan chondroityny, który został przedstawiony w tym artykule, są lekami bardzo dobrze zbadanymi i poznanymi. Zarówno w badaniach naukowych, jak i codziennej praktyce lekarskiej siarczan chondroityny okazał się bezpieczny i skuteczny w leczeniu CHZS kolanowych. Lek ten zmniejsza dolegliwości bólowe stawów, poprawia ich funkcjonalność oraz hamuje zmiany strukturalne w chrząstce. Należy pamiętać, żeby stosować leki o znanym pochodzeniu substancji czynnej, co zapewnia prawidłową biodostępność i bezpieczeństwo terapii. Bez wątpienia choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych, która jest tak częsta w naszej populacji, wymaga przeprowadzenia dalszych badań i poszukiwania coraz skuteczniejszych i bezpieczniejszych terapii, szczególnie uwzględniając leki z grupy SYSADOA.
Bibliografia
1. Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet 2011;377(9783):2115–26. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60243-2.
2. Nuesch E, Dieppe P, Reichenbach S, Williams S, Iff S, Juni P. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ 2011;342:d1165. https://doi.org/10.1136/bmj.d1165.
3. World Health Organization (2020) Chronic rheumatic conditions. https ://www.who.int/chp/topic s/rheum atic/en/. Accessed 15 June 2020.
4. Bruyère O, Honvo G, Veronese N, Arden NK, Branco J, Curtis EM, Al-Daghri NM, Herrero-Beaumont G, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Rannou F, Rizzoli R, Roth R, Uebelhart D, Cooper C, Reginster JY. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019 Dec;49(3):337-350. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.04.008. Epub 2019 Apr 30. PMID: 31126594.
5. Fernandes L, Hagen KB, Bijlsma JW, Andreassen O, Christensen P, Conaghan PG, et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis Ann Rheum Dis, 72 (7) (2013), pp. 1125-1135, 10.1136/annrheumdis-2012-202745.
6. Messier SP, Resnik AE, Beavers DP, Mihalko SL, Miller GD, Nicklas BJ, et al. Intentional weight loss in overweight and obese patients with knee osteoarthritis: is more better? Arthritis Care Res (Hoboken) 2018;70:1569–75.
7. Moseng T, Vliet Vlieland TPM, Battista S, Beckwée D, Boyadzhieva V, Conaghan PG, Costa D, Doherty M, Finney AG, Georgiev T, Gobbo M, Kennedy N, Kjeken I, Kroon FPB, Lohmander LS, Lund H, Mallen CD, Pavelka K, Pitsillidou IA, Rayman MP, Tveter AT, Vriezekolk JE, Wiek D, Zanoli G, Østerås N. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2024 May 15;83(6):730-740. doi: 10.1136/ard-2023-225041. PMID: 38212040; PMCID: PMC11103326.
8. Bartholdy C, Juhl C, Christensen R, et al. The role of muscle strengthening in exercise therapy for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-regression analysis of randomized trials. Semin Arthritis Rheum 2017;47:9–21.
9. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee [published correction appears in Arthritis Rheumatol. 2021;73: 799. DOI: 10.1002/art.41761]. Arthritis Rheumatol 2020; 72:220–233, DOI: 10.1002/art.41142.
10. Reginster JY, Dudler J, Blicharski T, Pavelka K. Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017 Sep;76(9):1537-1543. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210860. Epub 2017 May 22. PMID: 28533290; PMCID: PMC5561371.
11. Cutolo M, Berenbaum F, Hochberg M, Punzi L, Reginster JY. Commentary on recent therapeutic guidelines for osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015 Jun;44(6):611-7. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.12.003. Epub 2014 Dec 24. PMID: 25677861.
12. Lagnaoui R, Baumevielle M, Bégaud B, et al. Less use of NSAIDs in long-term than in recent chondroitin sulphate users in osteoarthritis: a pharmacy-based observational study in France. Therapie. 2006;61:341–346. doi: 10.2515/therapie:2006063.
13. Bassleer CT, Combal JPA, Bougaret S, et al. (1998) Effects of chondroitinsulfate and interleukin-1β on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthr Cartil 6:196–204. https ://doi.org/10.1053/joca.1998.0112.
14. Du Souich P, García AG, Vergés J, et al. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of chondroitin sulphate. J Cell Mol Med. 2009;13:1451–1463. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00826.x.
15. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JW, Dieppe P, Gunther K, Hauselmann H, Herrero-Beaumont G, Kaklamanis P, Lohmander S, Leeb B, Lequesne M, Mazieres B, Martin-Mola E, Pavelka K, Pendleton A, Punzi L, Serni U, Swoboda B, Verbruggen G, Zimmerman-Gorska I, Dougados M; Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ESCISIT. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55. doi: 10.1136/ard.2003.011742. PMID: 14644851; PMCID: PMC1754382.
16. Reginster JY, Veronese N. Highly purified chondroitin sulfate: a literature review on clinical efficacy and pharmacoeconomic aspects in osteoarthritis treatment. Aging Clin Exp Res. 2021 Jan;33(1):37-47. doi: 10.1007/s40520-020-01643-8. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32638342; PMCID: PMC7897612.
17. Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, et al. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthr Cartil. 1998;6:39–46. doi: 10.1016/S1063-4584(98)80011-3.
18. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthr Cartil. 2004;12:269–276. doi: 10.1016/j.joca.2004.01.004.
19. Michel BA, Stucki G, Frey D, et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52:779–786. doi: 10.1002/art.20867.
20. Radrigán F, Gutiérrez M, Neira Ó, et al. Estudio de la Eficacia del Condroitín 4 y 6 Sulfato en los Síntomas de la Artrosis de Rodilla. Reumatologia. 2007;23:33–41.
21. Möller I, Pérez M, Monfort J, et al. Effectiveness of chondroitin sulphate in patients with concomitant knee osteoarthritis and psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Osteoarthr Cartil. 2010;18:S32–S40. doi: 10.1016/j.joca.2010.01.018.
22. Reginster JY, Dudler J, Blicharski T, Pavelka K. Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017 Sep;76(9):1537-1543. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210860. Epub 2017 May 22. PMID: 28533290; PMCID: PMC5561371.
23. Bruyère O, Cooper C, Al-Daghri NM, et al. Inappropriate claims from non-equivalent medications in osteoarthritis: a position paper endorsed by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) Aging Clin Exp Res. 2018;30:111–117. doi: 10.1007/s40520-017-0861-1.
24. Analysis of glucosamine and chondroitin sulfate content in marketed products and the Caco-2 permeability of chondroitin sulfate raw materials. January 2000 Abimbola OAdebowaleDonna S CoxDonna S CoxZhongming Liang Natalie Eddington.
25. Volpi N., Analytical aspects of pharmaceutical grade chondroitin sulfates. J.Pharm.Sci.2007; 96, 3168–3180.
26. Restaino OF, Finamore R, Stellavato A, Diana P, Bedini E, Trifuoggi M, De Rosa M, Schiraldi C. European chondroitin sulfate and glucosamine food supplements: A systematic quality and quantity assessment compared to pharmaceuticals. Carbohydr Polym. 2019 Oct 15;222:114984. doi: 10.1016/j.carbpol.2019.114984. Epub 2019 Jun 20. PMID: 31320062.
27. Stellavato A, Restaino OF, Vassallo
V, et al. Comparative analyses of pharmaceuticals or food supplements
containing chondroitin sulfate: are their bioactivities equivalent? Adv Ther.
2019;36:3221–3237. doi: 10.1007/s12325-019-01064-8.
