Nowa nadzieja dla chorych z nawrotowym chłoniakiem DLBCL

„Dla pacjentów z chłoniakiem DLBCL, u których nawrót choroby nastąpi szybko, a nie są kwalifikowani do przeszczepienia, chociażby z racji wieku, nie mamy skutecznego leczenia. Pojawiła się nowa skuteczna opcja dla tych chorych, jeszcze nierefundowana w Polsce” – mówi prof. dr hab. n. med. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie.

– Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) to najczęstszy z agresywnych chłoniaków. Jak wygląda zachorowalność?

Prof. Iwona Hus – Chłoniak rozlany z dużych komórek B to rzeczywiście najczęstszy chłoniak w społeczeństwach zachodniej półkuli – stanowi ok. 30-40 proc. wszystkich chłoniaków. Należy do grupy tych agresywnych, co znaczy, iż rozwija się szybko, ale z drugiej strony można go wyleczyć, podczas gdy chłoniaki o powolnym przebiegu, niestety wyleczalne nie są. jeżeli chodzi o epidemiologię, jest to choroba osób starszych – większość pacjentów jest po 60. roku życia, ale są też 20-30-latkowie. W Polsce rocznie diagnozuje się ok.1,5 tys. nowych przypadków chłoniaka DLBCL.

– Powiedziała Pani, iż ten chłoniak rozwija się bardzo gwałtownie – czyli w jakim czasie?

– choćby w ciągu kilku miesięcy. Natomiast w przypadku chłoniaków o powolnym przebiegu chory może nie wymagać leczenia choćby przez 10 lat.

– Co może wskazywać na obecność chłoniaka i od czego zaczyna się diagnostykę?

– To przede wszystkim powiększone węzły chłonne. o ile są to węzły chłonne obwodowe – szyjne, pachwinowe, pachowe – pacjent może sam to wyczuć. Natomiast o ile guz znajduje się na przykład w klatce piersiowej albo jamie brzusznej, w momencie, kiedy daje objawy, to już jest zaawansowana choroba. Zawsze warto zrobić USG węzłów chłonnych, które oceni ich strukturę, a także zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i USG brzucha. Morfologia krwi w przypadku tych chorych kilka nam powie – u chorych z chłoniakiem DLBCL może być ona całkowicie prawidłowa. Chłoniaki to nowotwory rozwijające się z komórek układu chłonnego. Wtórnie u części chorych może dojść do zajęcia szpiku i wtedy rozwija się postać białaczkowa. Morfologię warto jednak wykonać, bo mogą być w niej widoczne określone zmiany sugerujące np. na chłoniaka Hodgkina.

– Jakie możliwości terapeutyczne są dostępne dla chorych na chłoniaka DLBCL w naszym kraju?

– Każdy chory na chłoniaka DLBCL wymaga leczenia systemowego, bez względu czy choroba jest we wczesnym stadium, czy bardziej zaawansowanym. Aby dowiedzieć się, jakie jest stadium, należy wykonać badanie PET-TK. W leczeniu 1. linii chorych na chłoniaki stosujemy immunochemioterapię. W zależności od wskaźników rokowniczych, u młodszych pacjentów stosuje się schemat R-CHOP, czyli rytuksymab przeciwciało monoklonalne w skojarzeniu z chemioterapią CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon – kortykosteroid) lub w przypadku większej liczby czynników negatywnych rokowniczo schemat Pola-R-CHP. Polatuzumab wedotyny to przeciwciało sprzężone z cytostatykiem auristatyną. On jest stosowany z R-CHP, czyli rytuksymabem, oraz cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem. Można powiedzieć, iż polatuzumab wedotyny jest nośnikiem sprzężonego z nimi leku i ma za zadanie doprowadzić go do komórki nowotworowej. Dzięki temu możemy podać większe dawki cytostatyku, bo w celowany sposób trafia do komórek nowotworowych.Jeżeli pacjent jest starszy, leczymy go schematem R-mini-CHOP, charakteryzującym się mniejszymi dawkami w porównaniu ze schematem R-CHOP, co ma na celu ograniczenie toksyczności leczenia przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapii.

Tak wygląda pierwsza linia leczenia. Mniej więcej 60 proc. chorych ona wystarcza – jesteśmy w stanie ich wyleczyć. Pozostaje jednak około 40 proc. i w ich przypadku ważne jest, czy występuje pierwotna oporność (pacjent nie odpowiada na leczenie czy też do nawrotu dochodzi w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu) lub wczesny nawrót (w ciągu 12 miesięcy). Im wcześniejszy nawrót, tym gorsze rokowanie. W takiej sytuacji pacjentom młodszym, bez istotnych obciążeń i kwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii oraz transplantacji autologicznej komórek krwiotwórczych, możemy zaproponować CAR-T już w drugiej linii. o ile nie jest to możliwe, to polatuzumab wedotyny jest też dostępny w drugiej linii, ale często wykorzystany był już w pierwszej. Poza tym w drugiej linii jest on stosowany w połączeniu z bendamustyną, która wpływa niekorzystnie na funkcje limfocytów T. Biorąc pod uwagę fakt, iż od trzeciej linii istnieje możliwość wykorzystania terapii CAR-T, nie jest zalecane stosowanie tego leku przed CAR-T. Dlatego ten schemat nie jest w drugiej linii zbyt często wykorzystywany. Od drugiej linii refundowany pozostało schemat tafasitamab i lenalidomid, stosowany u starszych osób – to jest leczenie wolniej działające, które może nie być skuteczne w przypadku agresywnego chłoniaka. W chwili obecnej w drugiej linii stosujemy również immunochemioterapię, np. R- GemOx (gemcytabina i oksaliplatyna), a od trzeciej linii pacjent, którego nie kwalifikujemy do transplantacji, może otrzymać terapię CAR-T lub przeciwciała bispecyficzne – nie jest to jednak optymalne leczenie drugiej linii

– Przełomem w leczeniu w DLBCL są przeciwciała bispecyficzne. Na czym polega ich działanie?

– Przeciwciała bispecyficzne mają dwa punkty uchwytu. Z jednej strony łączą się z antygenem na komórce nowotworowej, a z drugiej z antygenem na limfocycie T. Powstaje tak zwana synapsa immunologiczna, czyli dochodzi do aktywacji limfocytów T, które zaczynają wydzielać substancje niszczące komórkę nowotworową. Przeciwciała bispecyficzne znajdują się w programach lekowych dla chłoniaka DLBCL, chłoniaka grudkowego i szpiczaka pIazmocytowego.

W chłoniaku DLBCL mamy dwa przeciwciała tak działające – epkorytamab i glofitamab. Epkorytamab, podawany drogą podskórną, jest stosowany w sposób ciągły, co oznacza, iż chory otrzymuje go do progresji choroby, czyli kiedy przeciwciało przestaje działać, albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Glofitamab podajemy drogą dożylną przez czas określony. W przypadku epkorytamabu zwiększamy stopniowo dawkę, żeby uniknąć działań niepożądanych związanych z aktywacją limfocytów T. Natomiast w przypadku glofitamabu najpierw podaje się przeciwciało monoklonalne anty-CD20 , żeby nieco zmniejszyć masę guza i ryzyko działań niepożądanych przeciwciała bispecyficznego.
Oba te przeciwciała bispecyficzne mają podobny mechanizm działania.

– Na podstawie badania klinicznego STARGLO w wytycznych NCCN uwzględniony został glofitamab w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną jako preferowana opcja leczenia drugiej linii chorych z nawrotowym lub opornym chłoniakiem DLBCL, niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych. Jakie są wyniki tego badania i główne korzyści wynikające z zastosowania tej terapii?

– Dla pacjentów, u których wystąpiła pierwotna oporność lub szybki nawrót, ale nie można ich zakwalifikować do przeszczepienia, chociażby z racji wieku, nie mamy optymalnego leczenia. W badaniu klinicznym 3. fazy – STARGLO stosowano glofitamab, przeciwciało bispecyficzne, w połączeniu z chemioterapią GemOx właśnie od drugiej linii i u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia. Okazało się, iż to leczenie jest dużo skuteczniejsze od schematu R-GemOx, który był podawany pacjentom z ramienia kontrolnego. Dane uzyskane w badaniu STARGLO są uznawane za przełomowe dla leczenia drugiej linii chorych z nawrotowym lub opornym chłoniakiem DLBCL, niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
Jest jeszcze jedna grupa chorych, którzy odnoszą korzyść z tego schematu – to ci, u których nawrót nastąpił po 12 miesiącach. Oni nie dostają CAR-T w drugiej linii, tylko dopiero w trzeciej. jeżeli taki pacjent nie kwalifikuje się do transplantacji, to również moglibyśmy w drugiej linii zastosować u niego schemat z badania STARGLO. Chcę podkreślić, iż jest to leczenie stosunkowo bezpieczne, z dobrą tolerancją, co ma duże znaczenie, bo chłoniak DLBCL to choroba osób starszych.

– Czy terapia glofitamabem w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną na tym etapie i u takich chorych jak w badaniu STARGLO może jeszcze doprowadzić do wyleczenia?

– Na razie mamy krótkie obserwacje, to jest taka nasza najnowsza broń, więc trudno jest mi powiedzieć – musimy jeszcze trochę zaczekać. Przy terapii CAR-T czekaliśmy na follow-upy po 4 latach, na przykład żeby stwierdzić, jaki odsetek pacjentów nie ma nawrotu. Do określenia całkowitego przeżycia potrzebujemy jeszcze dłuższego czasu obserwacji. Natomiast już teraz wiadomo, iż glofitamab w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną (GLO-GemOx) wykazuje lepsze efekty kliniczne niż dotychczasowa standardowa terapia: rytuksymab + gemcytabina + oksaliplatyna (R-GemOx) – zmniejsza ryzyko śmierci o 38 proc. i ryzyko progresji choroby o ponad 60 proc., znacząco wydłuża przeżycie całkowite (OS) oraz przeżycie wolne od progresji choroby (PFS).

(rozmawiała Iwona Kazimierska)