Naukowcy odkrywają wpływ wschodnioazjatyckiego wariantu genu na ryzyko cukrzycy typu 2

Testy metaboliczne konika morskiego wykazały zmiany w funkcji glikolizy i fosforylacji oksydacyjnej w obecności wariantów PAX4 p.Arg192His lub p.Tyr186X. Kredyt: Komunikacja przyrodnicza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-41860-z

Wcześniej odkryto, iż odmiana w genie PAX4 szczególnie predysponuje mieszkańców Azji Wschodniej do wyższego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (T2D), zwiększając ryzyko w ciągu całego życia choćby 1,8 razy. Nowe badanie, opublikowane teraz w czasopiśmie Komunikacja przyrodnicza, ujawnia po raz pierwszy, w jaki sposób specyficzny dla Azji Wschodniej wariant genu PAX4, R192H, wpływa na rozwój i funkcję komórek beta w trzustce. Te komórki beta odgrywają istotną rolę w wytwarzaniu insuliny, hormonu regulującego poziom cukru we krwi i pomagającego zapobiegać poważnym powikłaniom u pacjentów z cukrzycą.

Wnioski uzyskane z tego badania torują drogę potencjalnym interwencjom terapeutycznym i spersonalizowanym podejściu do profilaktyki i leczenia cukrzycy, stanowiąc znaczący krok w trwającej walce z cukrzycą.

T2D to przewlekła choroba metaboliczna, na którą cierpi ponad 500 milionów osób w Azji Wschodniej. W Singapurze, gdzie osoby pochodzenia wschodnioazjatyckiego stanowią największą grupę etniczną (około 75% populacji), ten wariant genu PAX4 R192H występuje u 10% populacji, co zwiększa ryzyko cukrzycy specyficznej dla tego wschodnioazjatyckiego genu PAX4 R192H przewoźnicy.

Międzynarodowy zespół badawczy, kierowany przez dr Adriana Teo, starszego głównego naukowca w Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej A*STAR (IMCB), składał się z interdyscyplinarnych naukowców z IMCB, National University of Singapore (NUS), Uniwersytetu Stanforda i Uniwersytetu of Oxford, a także klinicyści z National University Hospital (NUH) i Singapore General Hospital (SGH).

Zespół wykorzystał dwa typy komórek — ludzkie komórki trzustki i pochodzące od dawcy pluripotencjalne komórki macierzyste (hiPSC) — do zbadania roli wariantu PAX4 R192H w rozwoju i funkcjonowaniu komórek beta trzustki. Kompleksowe analizy molekularne i genetyczne wykazały, iż wariant PAX4 R192H powoduje powstawanie wadliwych komórek beta o niższej funkcjonalności, co prowadzi do zmniejszonej produkcji insuliny.

HiPSC pochodzące od dawcy PAX4 p.Arg192His i p.Tyr186X mają zaburzenia w różnicowaniu w kierunku wysepek SC. Kredyt: Komunikacja przyrodnicza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-41860-z

Współpracując z naukowcami z uniwersytetów Stanford i Oxford, zespół wykazał, iż skorygowanie wariantu PAX4 R192H dzięki technik edycji genów może odwrócić niektóre z tych defektów.

Dodatkowo badania kliniczne na ludziach przeprowadzone przez zespół NUS, NUH i SGH wykazały, iż zdrowe osoby noszące wariant PAX4 R192H wydzielały znacznie mniej insuliny. Sugeruje to, iż jeszcze przed wystąpieniem T2D osoby te wykazywały oznaki osłabienia funkcji komórek beta, które są najważniejsze dla produkcji insuliny i regulacji poziomu cukru we krwi.

Badanie to zapewnia nowy wgląd w wpływy genetyczne na T2D specyficzne dla populacji Azji Wschodniej, co może pomóc w rozwoju rozwiązań terapeutycznych w walce z cukrzycą w Singapurze. Zespół badawczy rozważa także możliwość zdiagnozowania i edycji wariantu genu PAX4 R192H w celu przywrócenia zawartości insuliny w komórkach beta w celu uzyskania lepszych wyników leczenia pacjentów.

„To badanie jako pierwsze ujawniło, w jaki sposób specyficzny dla Azji Wschodniej wariant genu PAX4 R192H wpływa na ludzkie komórki trzustki i przyczynia się do ryzyka cukrzycy. kooperacja z naszymi partnerami klinicznymi pozostaje kluczem do sukcesu tych badań, a partnerstwa te pomogą w identyfikacji lepszych interwencje w przypadku chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca.

„Obecnie badamy terapię genową w celu edycji wariantu PAX4 R192H, aby ocenić jej potencjał w łagodzeniu zwiększonego ryzyka cukrzycy” – powiedział dr Teo, starszy główny naukowiec w Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej A*STAR oraz starszy autor książki badania.

„To naprawdę ekscytujące, iż możemy dodać kolejny element do naszej wiedzy na temat rozwoju cukrzycy u ludzi. To badanie jest szczególnie istotne, ponieważ wynika z obserwacji dokonanej ponad 10 lat temu. Podkreśla kluczową rolę, jaką odgrywają badania genetyczne prowadzone na dużą skalę w Azji w postępie naszą wiedzę na temat biologii człowieka, podkreślając, iż nie możemy w pełni polegać na badaniach na zwierzętach, aby zrozumieć przyczyny chorób u ludzi” – powiedział profesor Tai E. Shyong, starszy konsultant w Wydziale Endokrynologii na Wydziale Medycyny NUH i starszy współautor książki badania.