Induktory CYP450 – powtórka z biotransformacji

Procesy biotransformacji i metabolizmu leków odgrywają niezwykłą rolę w naszym organizmie. Lek przyjęty do ustroju podlega różnym przemianom w ramach fazy farmakokinetycznej (LADME) i farmakodynamicznej (wywoływanie efektu leczniczego). Niezależnie od drogi podania, lek ulega przemianom, w wyniku których powstają toksyczne lub nietoksyczne pochodne. W przemianach tych uczestniczą enzymy, najczęściej z grupy CYP450, których aktywność może być modulowana przez różne substancje. W poniższym artykule omówione zostaną induktory CYP.

Biotransformację leków można przedstawić jako etapowy, przebiegający po sobie w proces w dwóch fazach – rozróżnia się reakcje I fazy (faza funkcjonalizacji) oraz II fazy (biosyntezy, sprzęgania, koniugacji). Celem fazy funkcjonalizacji jest przekształcenie niepolarnego, rozpuszczalnego w tłuszczach leku do metabolitu bardziej polarnego, słabiej rozpuszczalnego w tłuszczach. Odbywa się to poprzez reakcje utleniania, redukcji, hydrolizy, w których uczestniczą takie enzymy, jak cytochromy CYP450 (głównie), dehydrogenazy, esterazy, hydrolazy. W fazie II, polegającej na sprzęganiu (np. z glukuronianem), uczestniczą transferazy UDP-glukuronylowe (UGT), sulfotransferazę, transferazy glutationowe, itp. W zależności od swojej struktury, enzymy te będą katalizowały różne procesy metaboliczne.

Charakterystyka cytochromu CYP450

Cytochrom CYP450 to liczna i wielofunkcyjna nadrodzina białek enzymatycznych wykazujących aktywność monooksygenaz. Występują bardzo licznie – wykryto je we wszystkich organizmach żywych. Odpowiada za reakcje C-/S-/O-oksydacji, O-/N-dealkilacji, deaminacji i dehalogenacji. U człowieka zidentyfikowano około 18 rodzin CYP.

W organizmie ludzkim CYP bierze udział w:

• metabolizmie ksenobiotyków i leków
• biosyntezie pochodnych steroidowych
• biosyntezie kwasów tłuszczowych

Niektóre leki mogą być metabolizowane przez jedną izoformę CYP, w innych przypadkach może być zaangażowana więcej niż jedna odmiana. Przykładowo, proces laktonizacji rozuwastatyny do nieaktywnego laktonu odbywa się przy udział CYP2C9, z kolei proces N-demetylacji tej statyny do aktywnego metabolitu N-demetylorozuwastatyny przebiega z udziałem CYP2C9 i CYP2C19.

Związki modulujące aktywność cytochromu CYP450

Procesy z udziałem CYP mogą być modulowane przez inne substancje, które nazywa się induktorami lub inhibitorami. Induktorem nazywa się każdy związek chemiczny, który będzie inicjował lub przyspieszał reakcję chemiczną. Przeciwne działanie wykazuje inhibitor, który odpowiadać będzie za hamowanie reakcji enzymatycznej. W poniższej publikacji omówione zostaną induktory CYP450.

Wśród podstawowych induktorów cytochromu P450 zalicza się:

• etanol,
• dietę bogatobiałkową,
• grillowane mięso, dym papierosowy (węglowodory)
• warzywa z rodziny krzyżowych (np. kapusta, brukselka),
• dziurawiec lekarski, czosnek,
• substancje lecznicze.

Induktory cytochromu P450

Etanol

Etanol jest głównym induktorem CYP2E1. Wynikiem tej indukcji może być m.in.:

• wzrost metabolizmu i ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności paracetamolu,
• wzrost metabolizmu wziewnych anestetyków (np. halotanu, sewofluranu).

Dieta bogatobiałkowa

Do pokarmów indukujących aktywność CYP zalicza się m.in. kapustę, brukselkę, brokuły. Aktywność CYP uzależniona jest od zawartości białka i stanu odżywienia człowieka. W przypadku diety bogatobiałkowej obserwuje się wzrost aktywności enzymatycznej enzymów CYP.

Grillowane mięso, dym papierosowy

Grillowane mięso oraz dym papierosowy zawierają wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA). Mogą one indukować aktywność CYP1A1, CYP1A2. WWA mogą oddziaływać przez receptor węglowodorów aromatycznych (AhR) – induktor syntezy enzymów I i II fazy oraz białek III fazy (nazywany popularnie ksenosensorem). Skutkiem tej indukcji może być wzrost kancerogennego działania innych prokancerogenów środowiskowych. Można również zaobserwować spadek skuteczności leczenia astmy z wykorzystaniem np. teofiliny. Wzrost szybkości metabolizmu teofiliny powoduje obniżenie jej stężenia w organizmie, co może objawiać się wzrostem ryzyka wystąpienia duszności.

Dziurawiec lekarski

Ziele z dziurawca zwyczajnego (Hyperici herba) pozyskiwane jest z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). W składzie tego surowca wyróżnia się między innymi naftodiantrony (ok. 0,03 – 0,3%) – hyperycynę oraz pseudohyperycynę. Hyperycyna to lipofilny składnik ziela dziurawca, który występuje w specjalnych zbiornikach. W medycynie w tej chwili stosowane są wyciągi alkoholowe i olejowe oraz wyciągi wodne. Wyciągi alkoholowe i olejowe, zawierające składniki lipofilne (m.in. hyperycynę, pseudohyperycynę, hyperforynę), znalazły zastosowane w leczeniu chorób psychicznych i stanów depresyjnych. Roztwory olejowe (Hyperici oleum) stosowane są także do leczenia oparzeń.

Interakcje leków z wyciągami z ziela dziurawca należą do jednych z najlepiej przebadanych i opracowanych. Długotrwałe stosowanie wyciągów niewodnych z dziurawca może powodować wzrost aktywności cytochromu P450. Indukcję aktywności zaobserwowano w przypadku izoenzymów CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19. Dodatkowo wykazano, ze hyperforyna jest odpowiedzialna za większość interakcji w fazie farmakokinetycznej. Pobudza aktywność glikoproteiny P (P-gp), odpowiedzialnej za transport niektórych leków w organizmie. W ten sposób może indukować metabolizm takich leków, jak benzodiazepiny, symwastatyna, finasteryd. Działanie to może prowadzić do osłabienia i/lub skrócenia czasu działania tych substancji. Uważa się, iż działanie indukujące enzymy może utrzymywać się do 14 dni od zaprzestania leczenia wyciągiem z ziela dziurawca.

Substancje zawarte w zielu dziurawca mogą wchodzić w interakcje farmakodynamiczne z lekami przeciwdepresyjnymi – w szczególności dotyczy to selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD). W skrajnych przypadkach może dojść do rozwoju zespołu serotoninowego, objawiającego się wzrostem ciśnienia, przyspieszeniem akcji serca, drżeniami. Ziele dziurawca może zmniejszać skuteczność leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny), leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, cytostatyków, leków przeciwwirusowych (np. acyklowiru). Należy pamiętać, iż powyższe interakcje nie dotyczą wyciągów wodnych, w których nie występuje hiperycyna.

Leki jako induktory CYP

Do najważniejszych induktorów enzymatycznych cytochromu P450 zalicza się:

• rifampicynę,
• fenobarbital,
• fenytoinę,
• karbamazepinę.

W poniższej tabeli zestawiono poszczególne izoformy CYP450 z substancjami, które są dla nich induktorami.

Przykładowo leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina), będące induktorami CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, mogą powodować spadek stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Rifampicyna, będąca induktorem CYP1A2, może powodować spadek skuteczności terapii przeciwbakteryjnej lub przeciwwirusowej.

Wpływ induktora na aktywność CYP450 i metabolizm leku

Podawanie induktorów modulujących aktywność cytochromu P450 może przyczynić się do zmiany w procesach metabolicznych leków, w których bierze udział ten enzym. W wielu przypadkach może skutkować to obniżeniem efektu terapeutycznego leku, dlatego zawsze przy stosowaniu induktorów należy sprawdzić, czy konieczne jest zwiększenie dawek innych leków, aby uzyskać podobną aktywność farmakologiczną. Nie zawsze też ta aktywność może spaść. W przypadku np. dymu papierosowego może dojść do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia pacjenta, który wynikać będzie z nagłego odstawienia papierosów. Wiedza na temat induktorów enzymów jest ważna i istotna pod względem przeprowadzanego leczenia i uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.

Autor: mgr farm. Damian Pielorz

Literatura:

1. Kiss A (red.), Leki pochodzenia naturalnego, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2022.
2. Podlewski J.K., Chwalibogowska – Podlewska A, Leki współczesnej terapii, Wydanie XIX, Medical Tribune Polska, Warszawa 2009.
3. Rogowska M, Giermaziak W, Wpływ roślin leczniczych na farmakokinetykę i metabolizm leków syntetycznych, Borgis – Postępy Fitoterapii.
4. Łuczak A, Magiera M, Miedziaszczyk M, Wybrane interakcje leków przeciwnowotworowych i leków roślinnych, Farmacja Współczesna, 11, 2018.
5. Paszek U, Dieta bogatobiałkowa (proteinowa), mp.pl.
6. Gutkowski K, Hartleb M, Kamińska E, Hepatotoksyczność leków – mechanizmy sprawcze, Przegląd Gastroenterologiczny 2008, 3(6).
7. Styszyński A, Lewandowicz M, Krzymińska – Siemaszko R, Neumann – Podczaska A, Wieczorowska – Tobis K, Znaczenie interakcji leków i pożywienia w racjonalnej farmakoterapii, Geriatria 10, 2016.
8. Swora – Cwynar E, Marcinkowska E, Olejniczak M, Interakcje najczęściej stosowanych leków z żywnością, Piel. Zdr. Publ. 5 (4), 2015.