Dzieci z zespołem Alagille’a – nadzieja na terapię

Zdjęcie: 123RF


Nowy lek może pobudzać regenerację wątroby w rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie chorobie o nazwie zespół Alagille’a – informuje czasopismo „Proceedings of the National Academy of Sciences”.

Zdaniem autorów pracy może to w istotny sposób zmienić leczenie dzieci z zespołem Alagille’a, a być może wpłynie też na terapię innych chorób wątroby.

Zespół Alagille’a występuje z częstością od 1 na 70 tys. do 1 na 100 tys. żywych urodzeń. W większości przypadków jest efektem mutacji w genie JAG1. Gen ten koduje białko, które wiąże się z receptorami NOTCH 1, 2, 3 oraz 4 i bierze udział w procesie różnicowania się komórek w organizmie. U dzieci z zespołem Alagille’a występują wady wrodzone wątroby, serca, anomalie szkieletowe (wady kręgosłupa), okulistyczne oraz charakterystyczne cechy twarzy, jak wydatne czoło, głęboko osadzone i szeroko rozstawione oczy, mała szpiczasta broda.

Dla dzieci z tym zespołem charakterystyczne jest wrodzone przewężenie dróg żółciowych i związane z tym zaburzenie odpływu żółci. Dzieje się tak, ponieważ wrodzona mutacja uniemożliwia prawidłowy rozwój i regenerację dróg żółciowych w wątrobie.

W rezultacie dzieci mają nasiloną żółtaczkę, której towarzyszy bardzo duży świąd. Występują u nich również żółtaki, czyli złogi cholesterolu, które odkładają się w skórze powiek, łokci małżowin usznych. U większości dzieci występuje powiększenie wątroby, a u 15–20 proc. dochodzi do rozwoju marskości wątroby. Dzieci z zespołem Alagille’a często wymagają przeszczepienia tego narządu. Problemem jest jednak ograniczona liczba dawców i to, iż nie wszyscy mali pacjenci kwalifikują się do transplantacji. Bez przeszczepienia wątroby ok. 75 proc. z nich umiera w wieku nastoletnim.

Zespół naukowców ze Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (La Jolla, Kalifornia) pod kierunkiem dr. Duca Donga wykazał, iż z użyciem jednego leku można pobudzić regenerację przewodów żółciowych u rybek z gatunku danio pręgowanych mających mutację, która powoduje zespół Alagille’a u ludzi.

Jak dowiedli naukowcy, nowy lek o nazwie NoRA1 aktywuje ścieżkę sygnałową między komórkami, w której istotną rolę odgrywają receptory NOTCH. Ze względu na wrodzone mutacje ścieżka ta działa znacznie gorzej u dzieci z zespołem Alagille’a, co jest przyczyną niedorozwoju dróg żółciowych i braku ich regeneracji.

Lek NoRA1 pobudza przekazywanie sygnałów przez receptory NOTCH i stymuluje w ten sposób regenerację komórek tworzących przewody żółciowe.

– Wątroba jest znana ze swoich dużych umiejętności regeneracji. Jednak nie dochodzi do niej u większości dzieci z zespołem Alagille’a – ze względu na upośledzoną ścieżkę sygnałową Notch. Nasze badania wskazują, iż pobudzenie tej ścieżki dzięki leku jest wystarczające, by przywrócić wątrobie prawidłowy potencjał regeneracyjny – skomentował współautor pracy dr Chengjian Zhao.

Zespół dr. Donga testuje w tej chwili lek na miniaturowych wątrobach (organoidach wątrobowych) hodowanych w laboratorium z komórek macierzystych pozyskanych od pacjentów z zespołem Alagille’a.

– Zespół Alagille’a jest uważany powszechnie za chorobę nieuleczalną, ale wierzymy, iż jesteśmy na dobrej drodze, by to zmienić. Naszym celem jest przeprowadzenie badań klinicznych z tym lekiem – podkreślił dr Dong. Badacz podjął już kroki w tym kierunku i zakłada start-up. Nowa firma początkowo chce się skoncentrować na leczeniu zespołu Alagille’a, ale planuje też sprawdzić skuteczność nowego leku w innych, częstszych chorobach wątroby, w tym w niektórych nowotworach tego narządu.