Czterech na pięciu pacjentów to kobiety
Choroby autoimmunologiczne występują wśród ludzi najczęściej po rakach i chorobach serca. Przy czym aż czterech na pięciu pacjentów z tymi chorobami stanowią kobiety. Na przykład w toczniu ogólnoustrojowym stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 9:1; w chorobie Sjergana – 19:1. Dlaczego tak się dzieje?
– To pytanie nurtuje immunologów i reumatologów od 60–70 lat – mówi Robert Lahita, reumatolog w Hackensack Meridian School of Medicine w Nutley w stanie New Jersey.
U większości ssaków, w tym u ludzi, komórki samca zwykle zawierają tylko jedną kopię chromosomu X, a komórki samicy – zwykle dwie, przy czym układ chromosomów i tożsamość płciowa nie zawsze idą w parze – zastrzegło „Nature”, przybliżając wyniki badania. W artykule opublikowanym na łamach „Cell” dla uproszczenia o kobietach mowa wyłącznie w kontekście osób z dwoma chromosomami X i bez chromosomu Y.
Geny, które unikają aktywacji, są podstawą chorób autoimmunologicznych
Co jest najważniejsze w nowym odkryciu? To, iż powłoka będąca mieszanką RNA i białek ma najważniejsze znaczenie w procesie rozwojowym zwanym inaktywacją chromosomu X. Badacze już wcześniej wskazywali, iż hormony płciowe i wadliwa regulacja genów na chromosomie X sprawiają, iż to kobiety częściej chorują na choroby autoimmunologiczne.
Teraz gdy już wiadomo, iż białka najważniejsze dla inaktywacji chromosomu X mogą same w sobie wywołać immunologiczny sygnał alarmowy, mogą pojawić się nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. – To naprawdę daje nowe możliwości – zapewnia Laura Carrel, genetyk z Pennsylvania State College of Medicine w Hershey.
Inaktywacja chromosomu X tłumi aktywność jednego chromosomu X w większości komórek XX, sprawiając, iż „dawka” genów połączonych z chromosomem X jest równa dawce komórek XY typowej dla mężczyzn. To fizyczny proces, gdzie długie nici RNA, czyli XIST owijają się wokół chromosomu, przyciągając dziesiątki białek, tworząc kompleksy, które skutecznie tłumią znajdujące się w środku geny.
Jednak nie wszystkie geny pozostają nieaktywne. Te, które unikają inaktywacji X, leżą u podstaw niektórych chorób autoimmunologicznych. W 2023 r. naukowcy odkryli, iż sama cząsteczka XIST może inicjować zapalną odpowiedź immunologiczną 2.
Z kolei prawie dekadę temu Howard Chang, dermatolog i genetyk molekularny w Stanford University School Medicine w Kalifornii i współautor obecnego badania, zauważył, iż wiele białek wchodzących w interakcję z XIST stało się celami wprowadzonych w błąd cząsteczek odpornościowych zwanych autoprzeciwciałami.
To one mogą atakować tkanki i narządy, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego i uszkodzeń charakterystycznych dla chorób autoimmunologicznych. Ponieważ XIST zwykle ulega ekspresji tylko w komórkach XX, logiczne wydawało się założenie, iż autoprzeciwciała atakujące białka związane z XIST mogą stanowić większy problem dla kobiet niż dla mężczyzn.
Aby sprawdzić tę hipotezę, Chang i jego współpracownicy badali samców myszy, które zwykle nie wykazują ekspresji XIST. Zespół zmodyfikował myszy genetycznie, aby wytworzyć formę XIST, która nie wycisza ekspresji genów, ale tworzy charakterystyczne kompleksy RNA-białko.
Nadreaktywność układu odpornościowego
Naukowcy wywołali u myszy chorobę przypominającą toczeń i odkryli, iż zwierzęta wykazujące ekspresję XIST miały wyższy poziom autoprzeciwciał niż te bez ekspresji. Ich komórki odpornościowe były również w stanie wyższej gotowości, co jest oznaką predyspozycji do ataków autoimmunologicznych, a ponadto wykazywały rozleglejsze uszkodzenia tkanek.
Te same autoprzeciwciała zidentyfikowano w próbkach krwi osób chorych na toczeń, twardzinę skóry i zapalenie skórno-mięśniowe. – Jest to dowód, iż XIST i powiązane z nim białka to coś, czego nasz układ odpornościowy nie potrafi zignorować – podkreśla Allison Billi, dermatolog z University of Michigan – Ann-Arbor Medical School.
Jak zwraca uwagę Montserrat Anguera, genetyk z University of Pennsylvania w Filadelfii, dane pochodzące od ludzi potwierdzają, iż mechanizmy związane z XIST obserwowane u myszy mają bezpośrednie znaczenie dla ludzkich chorób autoimmunologicznych, co ma wpływ na leczenie chorób. Na przykład diagnostyka ukierunkowana na autoprzeciwciała mogłaby pomóc klinicystom w wykrywaniu i monitorowaniu różnych chorób autoimmunologicznych.
– Byłoby wspaniale, gdybyśmy mogli wykorzystać te informacje do przyspieszenia diagnozy — mówi Anguera.
.
